SOX2, el “interruptor de plasticidad” en el cáncer de próstata: cómo un factor ayuda a los tumores a cambiar su apariencia y eludir la terapia

Una extensa revisión sobre el papel de los factores de transcripción de la familia SOX en el cáncer de próstata, con especial atención a SOX2, se publicó en la revista Genes & Diseases. Los autores recopilan y sistematizan evidencia de que SOX2 no es solo un marcador del estado de células madre, sino un factor clave en el crecimiento, la invasión, la metástasis y la farmacorresistencia, asociado con un mayor grado de malignidad y un pronóstico desfavorable. Se presta especial atención a la plasticidad lineal: bajo la presión de la terapia hormonal, el tumor puede evolucionar del adenocarcinoma al fenotipo neuroendocrino (NEPC); aquí es donde SOX2 suele ser el centro de la acción.

Antecedentes del estudio

El cáncer de próstata sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer en hombres, y el principal problema clínico en las etapas avanzadas es la resistencia a los fármacos tras la supresión de la señal androgénica (TPA/TAR) y la transición a una forma resistente a la castración. Cada vez hay más datos que indican que la supervivencia tumoral está asegurada no solo por nuevas mutaciones, sino también por la plasticidad lineal: las células cambian su identidad del fenotipo de adenocarcinoma luminal al neuroendocrino independiente de andrógenos (NEPC), donde los enfoques hormonales estándar prácticamente no funcionan. Esta transformación se desencadena por programas transcripcionales y epigenéticos bajo la presión de la terapia.

En el centro de estos programas se encuentran los factores de transcripción de la familia SOX, especialmente SOX2. Normalmente, mantiene la pluripotencia y el desarrollo tisular temprano, y en un tumor, se reutiliza para tareas de supervivencia: mejora la proliferación, suprime la apoptosis, promueve la invasión y la metástasis, aumenta la resistencia al tratamiento y participa en la transición del linaje a la vía neuroendocrina. A nivel tisular, los niveles elevados de SOX2 son más comunes en variantes agresivas del cáncer de próstata y se correlacionan con un pronóstico desfavorable.

Mecanísticamente, SOX2 se integra en nodos que suelen estar alterados en pacientes con plasticidad inducida por terapia: pérdida de TP53/RB1, disminución de la señalización del AR, cruce de las vías PI3K/AKT y MAPK/ERK, así como reconfiguración epigenética y regulación por ARN no codificantes. En estos contextos, SOX2 facilita que las células tumorales escapen del control del AR y mantiene los programas neuroendocrinos, lo que hace que la enfermedad sea refractaria a la terapia hormonal estándar.

De ahí la pregunta aplicada: ¿pueden utilizarse SOX2 y factores relacionados como biomarcadores de plasticidad/riesgo de NEPC y como dianas para terapias combinadas (inhibidores de las cascadas de mantenimiento, fármacos epigenéticos, enfoques con oligonucleótidos)? La revisión en Genes & Diseases sistematiza los datos acumulados sobre el papel de los factores SOX en el cáncer de próstata y destaca a SOX2 como un factor clave en la plasticidad tumoral, con conclusiones directas para la estratificación de pacientes y el diseño de futuros ensayos clínicos.

Idea clave: SOX2 como arquitecto de la recalificación tumoral

La revisión destaca que el aumento de la expresión de SOX2 en los tejidos del cáncer de próstata se correlaciona con un curso agresivo y un peor pronóstico y, a nivel celular, el factor:

• mejora la proliferación y la supervivencia (incluso mediante programas antiapoptóticos);
• aumenta la invasión/migración y promueve la metástasis;
• forma resistencia a las terapias (desde la privación de andrógenos hasta los citotóxicos);
• Desencadena una reorganización lineal del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al CPNE.
  A nivel molecular, esto se asocia con las vías cruzadas de PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, la interacción con factores de pluripotencia embrionaria y la regulación por ARN no codificantes.

¿Cómo exactamente mueve los hilos SOX2?

Normalmente, SOX2 es importante para el desarrollo de la próstata y el mantenimiento del estado de las células madre. En un tumor, reutiliza las mismas herramientas:

• Plasticidad de linaje y EMT. SOX2 participa en la transición a un fenotipo neuroendocrino, mantiene un estado de tipo tallo intermedio y facilita la transición epitelio-mesenquimal. Diversos estudios han descrito la asociación de SOX2 con factores neuronales (p. ej., ASCL1) durante la conversión de CRPC a NEPC.
• Ejes de señalización del crecimiento. La activación de PI3K/AKT y MAPK/ERK ayuda a las células a dividirse y evitar la apoptosis; Hedgehog a menudo favorece el mismo proceso, con SOX2 posiblemente actuando posteriormente.
• Regulación por ARN no codificantes. Los microARN y los ARN no codificantes largos ajustan con precisión los niveles de SOX2 y sus dianas; modificar este campo es una técnica tumoral típica para una rápida adaptación.

¿Qué significa esto para la clínica? Tres vectores prácticos

1. Biomarcador de riesgo y trayectoria de la enfermedad. Un nivel elevado de SOX2 se asocia con una evolución más agresiva, y los mapas de expresión podrían indicar dónde se espera la conversión neuroendocrina y la resistencia a fármacos. 2) Diana terapéutica. Existen varios enfoques conceptualmente disponibles: supresión de la actividad transcripcional de SOX2, focalización en vías de soporte (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) y modulación de sus ARN reguladores no codificantes. 3) Regímenes combinados. Esta revisión destaca la lógica de la combinación temprana de estrategias anti-SOX2 con terapia dirigida a andrógenos en subgrupos con alto riesgo de plasticidad. Este tema se someterá a ensayos clínicos de fase II/III.

¿Por qué surgió el tema ahora?

La epidemia de cáncer de próstata resistente a la castración y neuroendocrino continúa, donde los regímenes hormonales estándar están perdiendo rápidamente su eficacia. En este contexto, tanto las revisiones académicas como los materiales de prensa destacan el papel de SOX2 como un "interruptor" central que ayuda a los tumores a sobrevivir a la presión terapéutica, cambiar su identidad y seguir creciendo. Para desarrollar intervenciones dirigidas, es importante no tanto "desactivar" una sola proteína, sino interrumpir su red de interacciones y fuentes de plasticidad.

¿Qué más se necesita probar (hoja de ruta de investigación)?

• Validación prospectiva de SOX2 como marcador pronóstico (incluido el riesgo de NEPC) en cohortes multicéntricas.
• Pruebas funcionales de combinaciones (inhibidores de PI3K/AKT, inhibidores de MAPK/ERK, moduladores de BET, oligonucleótidos contra ARN reguladores, PROTAC/degradadores) en modelos donde la plasticidad es inducida por presión terapéutica clínicamente relevante.
• Paneles de diagnóstico: evaluación conjunta de SOX2 con la señalización de AR, ASCL1, firmas epigenéticas y de miRNA para la selección de pacientes en estudios.
  Estos pasos ayudarán a transformar la diana conceptual en una herramienta práctica para la estratificación y el tratamiento.

Descargos de responsabilidad importantes

Esta revisión combina e interpreta datos dispares (modelos celulares, experimentos con animales, estudios de marcadores tisulares y estudios clínicos retrospectivos). La causalidad y la magnitud de los efectos en la práctica real requieren ensayos aleatorizados y diagnósticos estandarizados de plasticidad. Sin embargo, el consenso de diferentes fuentes, desde resúmenes de PubMed hasta revisiones independientes sobre SOX2, coincide: es uno de los reguladores clave de la evolución agresiva del cáncer de próstata y un objetivo prometedor para la oncología dirigida.

Fuente original: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. El papel de los factores de transcripción SOX en el cáncer de próstata: enfoque en SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.