Los portadores de E. coli productora de colibactina tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar cáncer colorrectal.

Un estudio realizado por oncólogos y gastroenterólogos japoneses se publicó en eGastroenterology: en personas con poliposis adenomatosa familiar (PAF), se buscó E. coli, portadora del islote pks y productora de la genotoxina colibactina, en muestras de pólipos. Resultó que en pacientes con diagnóstico previo de cáncer colorrectal, la presencia de estas bacterias en los pólipos era tres veces más frecuente que en pacientes sin antecedentes de cáncer. Esto respalda la idea de que los microorganismos individuales del microbioma pueden acelerar la carcinogénesis en el colon, genéticamente vulnerable.

Antecedentes del estudio

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un síndrome hereditario debido a mutaciones del gen APC, en el que el colon se encuentra repleto de adenomas y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) es extremadamente alto incluso a una edad temprana. Incluso con monitorización endoscópica activa y profilaxis farmacológica, algunos pacientes progresan rápidamente, lo que impulsa la búsqueda de otros factores que aceleran la carcinogénesis, incluyendo los componentes del microbioma intestinal.

Una de estas candidatas se ha considerado durante mucho tiempo como la colibactina, una genotoxina de cepas de Escherichia coli portadora del islote pks. En modelos y series clínicas, causa daño al ADN, retrasos característicos del ciclo celular y forma una firma mutacional reconocible, SBS88/ID18, en el epitelio del colon. En algunos pacientes con CCR esporádico, la presencia de esta firma distingue un subtipo molecular específico del tumor. Esto convierte a la E. coli pks+ en un posible modificador de riesgo, especialmente cuando el trasfondo genético ya está "preparado" para el crecimiento tumoral.

Sin embargo, los datos sobre síndromes hereditarios han sido fragmentarios: la mayoría de los estudios han examinado el cáncer colorrectal esporádico en lugar de afecciones precancerosas como la poliposis adenomatosa familiar (PAF); con frecuencia se han utilizado muestras de heces o tejidos mixtos, lo que dificulta la vinculación específica de las bacterias con los pólipos; y rara vez se han evaluado en paralelo los marcadores tisulares de daño al ADN (p. ej., γ-H2AX) y la inflamación para comprender mejor el mecanismo. Por lo tanto, persiste la duda de si la E. coli pks+ es más frecuente en los pólipos de pacientes con PAF y si se asocia con características clínicas de mayor riesgo oncológico.

Un nuevo estudio en eGastroenterología aborda esta deficiencia: en una cohorte de pacientes con PAF, en su mayoría sin cirugía colorrectal previa, los investigadores buscaron E. coli pks+ en pólipos y correlacionaron su presencia con el historial de CCR y marcadores tisulares de daño/inflamación del ADN. Este diseño nos permite evaluar no solo la prevalencia de un posible factor de riesgo, sino también su huella biológica en la diana misma de la carcinogénesis: los adenomas colónicos en la PAF.

Contexto: ¿Por qué la colibactina y la FAP?

Ya se han detectado E. coli productoras de colibactina ( E. coli pks+ ) en aproximadamente el 67 % de los pacientes con cáncer colorrectal esporádico y en aproximadamente el 21 % de las personas sanas. En experimentos, la toxina causa daño al ADN (γ-H2AX), detención del ciclo celular y acelera la tumorogénesis. En la poliposis adenomatosa familiar (PAF), una afección hereditaria asociada a una mutación de APC, el intestino está plagado de adenomas, y cualquier aumento del riesgo es especialmente crítico. El nuevo trabajo no estudia la microbiota intestinal tras la extirpación del intestino, sino en pacientes con colon preservado, es decir, en el entorno más natural para la microbiota.

Cómo se hizo

Entre enero de 2018 y agosto de 2019, se recogieron muestras de pólipos y mucosa de 75 pacientes con PAF durante una endoscopia y se analizaron para detectar E. coli pks+. Paralelamente, se evaluaron los factores clínicos y se realizó inmunohistoquímica para determinar daño al ADN (γ-H2AX) y marcadores de inflamación (IL-6, IL-1β). Los pacientes que no se sometieron a cirugía colorrectal se compararon por separado para descartar los efectos de la cirugía sobre la microbiota.

Resultados principales

En pacientes con PAF no operados, la presencia de E. coli pks+ en pólipos fue significativamente más frecuente en aquellos con cáncer de colon previo: razón de probabilidades (OR) de 3,25 (IC del 95 %: 1,34-7,91). En pólipos con bacterias pks+, la γ-H2AX (un signo de daño en el ADN) se tiñó con mayor intensidad, y la IL-6 tendió a aumentar; la IL-1β no se modificó significativamente. En fumadores, la presencia de E. coli pks+ fue más frecuente, mientras que el sexo, la edad y el consumo de alcohol no mostraron una asociación significativa. Cabe destacar que en pacientes sometidos a cirugía de colon no se detectaron bacterias pks+ en pólipos, lo que indica indirectamente cuánto modifica la operación el campo microbiano.

Lo que es importante recordar (en dos pasos)

• Existe un vínculo, pero no se ha demostrado la causalidad: el estudio es asociativo y está diseñado para generar una hipótesis. Se requieren grandes cohortes multicéntricas y observaciones longitudinales.
• Los biomarcadores de la “huella” de la colibactina son claros: γ-H2AX y la señal inflamatoria (IL-6) aumentaron en los pólipos pks+; desde el punto de vista mecanístico, esto encaja en el cuadro de la inestabilidad genómica inducida por la colibactina.

Por qué esto es importante para los pacientes con riesgo hereditario

La PAF es una enfermedad rara pero grave: aparecen decenas y cientos de adenomas, y el riesgo de cáncer es alto incluso a una edad temprana. Si parte de este riesgo es impulsado por una bacteria específica, surgen nuevas estrategias de prevención. En el estudio, los autores enfatizan que la E. coli pks+ no se asoció con la densidad de pólipos (la gravedad de la PAF); es decir, es más probable que se trate de un acelerador cualitativo de la carcinogénesis, y no solo de un factor asociado a múltiples adenomas.

¿Qué podría significar esto en la práctica (hipotéticamente por ahora)?

• Detección de riesgo microbiano: búsqueda de E. coli pks+ en biopsias/heces como parte de la vigilancia de pacientes con FAP.
• Prevención localizada de la microbiota: focalización de la colibactina (bacteriófagos, antibióticos selectivos, probióticos/postbióticos) - sólo después de ensayos clínicos.
• Marcadores de respuesta: monitoreo de γ-H2AX, IL-6 como indicadores de estrés inducido por microbios durante intervenciones.
• Factores conductuales: dejar de fumar parece particularmente relevante dada la mayor incidencia de pks+ en fumadores.

Limitaciones que los propios autores manifestaron honestamente

Una muestra pequeña y un solo centro limitan la potencia estadística; no se tienen en cuenta todos los factores del estilo de vida (p. ej., la dieta); es posible una selección sesgada de pólipos; algunos pacientes no contaban con verificación genética debido a restricciones legales. Los autores señalan por separado que se necesita confirmación con cohortes externas y una búsqueda de la "firma" de la colibactina en el perfil mutacional (SBS88); esto ayudaría a pasar de la asociación a conclusiones más fiables sobre la contribución de la toxina.

¿Que sigue?

Un siguiente paso lógico son los estudios multicéntricos antes y después de las intervenciones (polipectomía, saneamiento de la microbiota), la integración de las pruebas del microbioma con marcadores clínicos y moleculares, y la evaluación de si la erradicación de E. coli pks+ reduce el riesgo real de cáncer en personas con PAF. Si se confirma la hipótesis, tendremos un ejemplo excepcional de cómo un factor microbiano específico puede ser el objetivo para la prevención del cáncer en un síndrome hereditario.

Fuente: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Contribución de Escherichia coliproductora de colibactina a la carcinogénesis de colon. eGastroenterología. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177