Células madre contra el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer: objetivos comunes y enfoques personalizados

Científicos de la Organización Tohoku Medical Megabank de la Universidad de Tohoku (Japón) han publicado una revisión exhaustiva de los enfoques actuales y prometedores con células madre para el tratamiento del síndrome de Down (SD) y la enfermedad de Alzheimer (EA) en Stem Cell Research & Therapy. A pesar de sus diferentes etiologías (trisomía 21 en el SD y acumulación de β-amiloide y tau dependiente de la edad en la EA), ambas enfermedades se caracterizan por mecanismos similares de neuroinflamación, estrés oxidativo y pérdida de conexiones sinápticas, lo que las convierte en posibles dianas para terapias celulares.

Fuentes de células madre y su potencial

• Células madre neurales (CMN). Son capaces de diferenciarse en nuevas neuronas y astrocitos. En modelos preclínicos de diabetes y EA, el trasplante de CMN resultó en...

  • restauración del número de neuronas en el hipocampo,
  • mejorar el aprendizaje y la memoria (mejorar el rendimiento en pruebas de laberinto),
  • reduciendo el nivel de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β) en un 40-60%.

• Células madre mesenquimales (MSC). Mediante la secreción de factores tróficos (BDNF, GDNF) y exosomas, reducen la neuroinflamación y estimulan la neurogénesis endógena. En modelos de pacientes con Alzheimer, confirmaron...

  • reducción de las placas amiloides en un 30-50%,
  • Restauración de la densidad sináptica (PSD95, Sinaptofisina).

• Células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Derivadas de células de pacientes con diabetes o EA, permiten el modelado personalizado de la enfermedad, la evaluación de intervenciones terapéuticas y, potencialmente, la creación de trasplantes autocompatibles.

• Células madre embrionarias (CME): con la mayor plasticidad, siguen siendo una fuente clave para la investigación básica, aunque su uso clínico está limitado por estándares éticos.

Mecanismos terapéuticos generales

1. Actividad antiamiloidogénica. Las células madre mesenquimales (MSC) y células madre neurales (NSC) estimulan la microglía y los astrocitos para que absorban β-amiloide, acelerando así su eliminación del parénquima.
2. Modulación de la neuroinflamación. Los factores secretados por las células madre mesenquimales (CMS) reducen la activación del inflamasoma NLRP3 y suprimen la migración de astrocitos proinflamatorios (fenotipo A1).
3. Estimulación de la neurogénesis endógena. Las células madre neurales (CMN) y los factores de crecimiento de las CMN activan las neuronas progenitoras de reserva en la zona subventricular y el hipocampo.
4. Efecto antioxidante. Los exosomas de MSC contienen miRNA y proteínas que aumentan la expresión de genes antioxidantes (NRF2, SOD2).

Etapas del desarrollo clínico

• Enfermedad de Alzheimer.

  • Se encuentran en curso los primeros ensayos clínicos de fase I/II de MSC y NSC, en los que ya se ha observado lo siguiente:

    • una tendencia hacia una mejora en las pruebas cognitivas MMSE y ADAS-Cog del 10 al 15 % después de 6 meses,
    • reducción del nivel de p-tau y β-amiloide en el líquido cefalorraquídeo.

• Síndrome de Down.

  • Hasta ahora, limitados a estudios preclínicos en modelos de ratón, las células madre neurales trasplantadas mejoran el rendimiento cognitivo y reducen la hiperplasia microglial.
  • Se planean los primeros estudios piloto clínicos de la administración de MSC para evaluar la seguridad y el impacto en las funciones neurológicas.

Desafíos clave y direcciones futuras

• Cuestiones éticas y regulatorias en el uso de ESC y iPSC.
• Riesgo de tumores y rechazo inmunológico, especialmente con ESC.
• Estandarización de protocolos: dosis, vía de administración (intracerebral, intratecal), momento óptimo de intervención.
• Personalización de la terapia: combinando la información genética del paciente (por ejemplo, genotipo APOE en EA) y el tipo de células madre para lograr la máxima eficacia.
• Enfoques combinados: combinación de trasplantes de células con vacunación con β-amiloide o inhibidores de la proteína quinasa τ.

La revisión destaca que, si bien el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer difieren en sus causas, sus mecanismos neurodegenerativos se superponen, y las células madre se están convirtiendo en una herramienta versátil para modularlos. «La transición de la fase preclínica a la clínica requerirá un esfuerzo conjunto de neurocientíficos, genetistas y especialistas en ética», concluyen los autores. «Pero el potencial para cambiar el curso de estas enfermedades es enorme».