Células madre y sus exosomas: enfoques innovadores para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad

Científicos de la Organización Tohoku Medical Megabank de la Universidad de Tohoku (Japón) han elaborado la revisión más completa hasta la fecha sobre el uso de células madre mesenquimales (MSC) y sus exosomas (MSC-Exos) para corregir trastornos fisiológicos y tratar enfermedades relacionadas con la edad. El trabajo se publicó en la revista Stem Cell Research & Therapy y abarca datos de más de 150 publicaciones de los últimos cinco años.

¿Por qué las MSC y sus exosomas?

Las células madre mesenquimales obtenidas del tejido adiposo, la médula ósea, la sangre del cordón umbilical o la placenta son capaces de:

• Se diferencian en varios tejidos (hueso, grasa, cartílago).
• Secretan una amplia gama de factores tróficos (VEGF, HGF, IGF-1) que regulan la proliferación, la angiogénesis y la respuesta inmune.
• Migran a áreas dañadas a través de la quimiotaxis SDF-1/CXCR4.

Sus exosomas (30-150 nm) transportan proteínas, lípidos y microARN, replicando los efectos clave de las MSC sin riesgo de tumorigénesis, trombosis o complicaciones inmunes.

Principales áreas de aplicación

1. Insuficiencia ovárica prematura (IOP)

• Modelos preclínicos: ratones y ratas con POF inducido por quimioterapia o radiación.
• Mecanismos de MSC:
  • Estimulación de la proliferación de células de la granulosa a través de la vía PI3K/AKT y Wnt/β-catenina.
  • Reducción de la apoptosis de ovocitos por supresión de PTEN/FOXO3a.
• Resultados: restauración de los niveles de estrógeno, reducción de la atrofia folicular y normalización del ciclo menstrual en los modelos.
• Exosomas: transportan miR-21, miR-146a y miR-29, que suprimen las señales proinflamatorias (TGF-β1/Smad3) y protegen la célula folicular.

2. Enfermedad de Alzheimer (EA)

• Modelos: ratones transgénicos APPSwe/PS1dE9 e inyecciones de β-amiloide.

• Acción del MSC:

  • Secreción de neurotrofinas (BDNF, GDNF) y activación de la vía PI3K/AKT, que protegen a las neuronas de la apoptosis.

  • Aumento de la actividad de la microglía de fenotipo M2, acelerando la fagocitosis de β-amiloide.

• Exosomas:

  • Aporta precursores mitocondrial y let-7, aumentando el metabolismo energético neuronal.

  • Reducir la τ-fosforilación mediante la modulación SIRT1/AMPK.

• Efecto: mejora de la memoria y el aprendizaje en una tarea de laberinto y reducción de los depósitos de β-amiloide en un 40-60%.

3. Aterosclerosis

• Preclínico: ratones ApoE–/– y LDLR–/– con una dieta alta en grasas.
• MSC y exosomas:
  • Reduce la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1 mediante la supresión de NF-κB.
  • Estimula la angiogénesis en la extremidad isquémica debido a VEGF y Ang-1.
• Resultado: reducción del volumen de las placas ateroscleróticas en un 30%, mejora del flujo sanguíneo y reducción de la inflamación sistémica.

4. Osteoporosis

• Modelos: ratas ovariectomizadas y ratones envejecidos.
• MSC: activan la señalización de Runx2, OPG/RANKL y Wnt para mejorar la formación de la matriz ósea.
• Exosomas: enriquecidos en miR-196a, miR-21, miR-29b, aumentan la proliferación de osteoblastos y disminuyen la actividad de los osteoclastos.
• Resultados: aumento de la masa y fuerza ósea del 25-35% respecto al control.

Beneficios y desafíos

Ventajas de los exosomas

• Sin riesgo de teratoma y rechazo inmunológico.
• Fácil estandarización de la crianza y el almacenamiento.
• Capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

Tareas clave

1. Objetivo: modificación de la superficie del exosoma con péptidos ligandos (motivo RGD) o anticuerpos para su administración a tejidos específicos.
2. Farmacocinética: estudio del tiempo de circulación y distribución orgánica mediante métodos in vivo (MRI, fluorescencia).
3. Escalamiento: Desarrollo de protocolos GMP para la producción de exosomas con calidad y potencia consistentes.
4. Seguridad: Estudios de toxicología a largo plazo en animales grandes para evaluar la acumulación y los efectos del material acumulado.

Perspectivas de la traducción clínica

Los autores predicen que los ensayos clínicos de MSC-Exos para trastornos relacionados con la edad comenzarán en los próximos 3 a 5 años:

• FOP: ensayos de fase I/II temprana para evaluar la restauración de la fertilidad en mujeres con FOP inducida por quimioterapia.
• AD: Estudio de fase II sobre la función cognitiva en pacientes en etapa temprana.
• Osteoporosis e isquemia de extremidades: evaluaciones de la resistencia ósea y curación de úlceras.

En la discusión, los autores destacan varios puntos clave:

• Ventajas de los exosomas sobre las células:
  «Los exosomas de CMM combinan el potencial terapéutico de las propias CMM con una mayor seguridad y estandarización», señala el Dr. Katsuki Yamanaka. «No se dividen ni forman tumores, lo que los hace más predecibles en el uso clínico».

• La necesidad de focalización y preacondicionamiento:
  “Para maximizar la eficacia y minimizar los efectos secundarios, necesitamos adaptar las superficies de los exosomas a tejidos específicos y precalentar las MSC en condiciones de estrés leve para que los exosomas transmitan señales protectoras mejoradas”, afirma el coautor, el profesor Hiroto Nakamura.

• Potencial de los enfoques combinados:
  “La combinación de exosomas de MSC con fármacos de moléculas pequeñas o protocolos de ejercicios penetrantes puede proporcionar un efecto sinérgico en las enfermedades relacionadas con la edad”, añade la Dra. Ayako Sato.

• Perspectiva de traducción clínica:
  “Estamos a punto de lanzar los primeros ensayos de fase I de exosomas en insuficiencia ovárica prematura y osteoporosis”, anuncia el autor principal, el Dr. Takeshi Iwakura.

Estos comentarios resaltan que, a pesar de los resultados preclínicos alentadores, el éxito de la aplicación clínica de los exosomas de MSC depende de abordar los desafíos de la administración dirigida, la estandarización de la fabricación y la confirmación de la seguridad en ensayos a gran escala.

Según los autores, la colaboración multidisciplinaria entre biólogos celulares, bioingenieros y médicos permitirá la introducción rápida y segura de exosomas de MSC en protocolos terapéuticos para combatir los efectos del envejecimiento.