Celulosa acetilada: un nuevo prebiótico contra el aumento de peso vía microbiota

Científicos de RIKEN, en colaboración con grupos de la Universidad de Tokio y la Universidad de Kioto dirigidos por el Dr. Tadashi Takeuchi, han publicado en Cell Metabolism la primera evaluación exhaustiva de la celulosa acetilada (AceCel) como prebiótico que puede limitar significativamente el aumento de peso en ratones a través de la modulación de la microbiota intestinal y el metabolismo de los nutrientes.

¿Por qué AceCel?

Los prebióticos tradicionales (inulina, oligofructosa) nutren a una amplia gama de bacterias, pero no de forma selectiva. AceCel es celulosa cuyos sustituyentes acetilo se unen covalentemente a 1/3 de los grupos hidroxilo, creando un sustrato exclusivo para bacterias hermenéuticas específicas, principalmente Bacteroides thetaiotaomicron, capaces de romper enlaces acetilados.

Diseño experimental

1. Composición de la dieta: A los ratones con una dieta de 60 % de grasas (modelo DIO) se les suministró un suplemento de AceCel al 5 %, relleno de celulosa equimolar sin tratar o ningún aditivo.
2. Monitoreo de peso y metabolismo: se monitorearon el peso corporal, el comportamiento alimentario, la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTOG) y las mediciones de resistencia a la insulina durante 8 semanas.
3. Microbiota: secuenciación de ARNr 16S de heces a las 2, 4 y 8 semanas.
4. Mecanismo: Los ratones gnotobióticos privados de microbiota fueron colonizados con B. thetaiotaomicron, con y sin AceCel.
5. Metabolómica y transcriptómica hepática e intestinal: medición de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), acetato y transcripciones de genes clave involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Resultados clave

• Limitación del aumento de peso: durante 8 semanas, los ratones tratados con AceCel ganaron solo el 8% de su peso corporal, en comparación con el 30% de los controles y el 28% de los tratados con celulosa normal.
• Mejora del perfil glucémico: el AUC disminuyó un 25% (p<0,01), el HOMA-IR disminuyó un 30% (p<0,05).
• Microbiota:
  • AceCel indujo un aumento de 10 veces en B. thetaiotaomicron en la semana 4 e inhibió el crecimiento de Firmicutes.
  • Los experimentos gnotobióticos confirmaron que sin B. thetaiotaomicron se pierde el efecto de AceCel, lo que destaca el papel fundamental de esta especie.

• SCFA y anión acetato:

  • Los niveles de acetato fecal aumentaron un 40% (p<0,01), pero las concentraciones sistémicas disminuyeron, lo que indica una mayor captación bacteriana.

• Metabolismo hepático:

  • La transcriptómica mostró una disminución en la expresión de Gck y Pklr (enzimas glucolíticas) y un aumento de Cpt1a y Ppara (β-oxidación de grasas).
  • El perfil lipídico hepático se caracterizó por una disminución del 35% de los triglicéridos (p<0,05).

“AceCel demuestra una nueva forma no solo de alimentar la microbiota, sino de hacer que 'robe' carbohidratos del huésped y, de ese modo, redirija el equilibrio energético”, comenta el Dr. Takeuchi.

Seguridad y perspectivas

• Los datos experimentales no revelaron una respuesta inflamatoria en el intestino o el hígado y no cambiaron los parámetros de función orgánica (ALT, AST).
• Próximos pasos: estudios clínicos en humanos para evaluar la tolerabilidad, los efectos sobre la microbiota y el metabolismo de los carbohidratos.
• Optimización de la preparación: el nivel de acetilación, el tamaño de la fracción y la combinación con probióticos (¿ consumo de B. thetaiotaomicron?) son objeto de mayor investigación.

En el artículo, los autores hacen varios comentarios clave:

• Selectividad del mecanismo
  “AceCel exhibe un efecto prebiótico único: en lugar de alimentar a un amplio grupo de microbios, selecciona una cepa específica de Bacteroides thetaiotaomicron, redirigiendo los carbohidratos del huésped al metabolismo microbiano”, señala el Dr. Tadashi Takeuchi, autor principal del estudio.

• El papel de la microbiota como 'competidor'
  "Nuestros experimentos gnotobióticos demostraron claramente que sin B. thetaiotaomicron, AceCel no funciona. Esto destaca que los prebióticos pueden actuar mejorando la competencia por los nutrientes en el intestino", explica el coautor Dr. Ikeda.

• Potencial para humanos:
  «Si bien observamos un efecto potente en ratones, es importante evaluar la tolerabilidad y la dinámica metabólica de AceCel en humanos», afirma el Dr. Sato. «Los próximos ensayos clínicos deberían incluir un análisis exhaustivo de la microbiota y la metabolómica de los pacientes».

• Seguridad
  “No hubo evidencia de inflamación o daño tisular en los intestinos o el hígado en nuestros modelos preclínicos, lo que justifica el avance hacia los ensayos en humanos”, agrega el Dr. Nakamoto.

Estos comentarios resaltan que AceCel es un prebiótico prometedor de próxima generación, pero su traducción clínica requiere una evaluación cuidadosa de la seguridad y los mecanismos de acción en humanos.

AceCel está allanando el camino para una nueva generación de prebióticos que actúan no sólo estimulando las bacterias beneficiosas sino también capturando competitivamente los sustratos de nutrientes, abriendo la perspectiva de una terapia de nutrientes microbianos de precisión para la obesidad y el síndrome metabólico.