'Centros' inmunitarios en la articulación: encuentran una fuente de células que sustentan la inflamación en la artritis reumatoide

Se han descubierto mini-centros de comunicación del sistema inmunitario, las estructuras linfoides terciarias (ELT), en las articulaciones de personas con artritis reumatoide (AR). Allí, la misma población de linfocitos T se auto-reproduce y aporta nuevas unidades de ataque a la inflamación. Investigadores de la Universidad de Kioto han demostrado que los llamados linfocitos T auxiliares periféricos (Tph) existen en dos estados: los Tph de tipo madre viven dentro de los ELT, se comunican con los linfocitos B y producen descendientes; algunos de ellos se liberan al exterior como Tph efectores, que mantienen viva la inflamación en el tejido. Esto podría explicar por qué la inflamación persiste en algunos pacientes a pesar del tratamiento.

Fondo

La artritis reumatoide (AR) es una inflamación autoinmune crónica de la membrana sinovial de las articulaciones. Incluso con fármacos dirigidos modernos (anti-TNF, anti-IL-6, inhibidores de JAK, estrategias dirigidas a las células B), algunos pacientes aún presentan inflamación local latente, erosiones y dolor. Esto sugiere que el tejido posee mecanismos para autosostener la respuesta inmunitaria, que no siempre se suprimen con la terapia sistémica.

Uno de estos mecanismos se considera que son las estructuras linfoides terciarias (ELT), "nódulos linfáticos temporales" ubicados directamente en la membrana sinovial. Dentro de las ELT, coexisten linfocitos T y B, células dendríticas y estructuras foliculares; allí se produce la presentación de antígenos, la maduración de linfocitos B y la producción de autoanticuerpos. Es en estos "nódulos de comunicación" donde pueden vivir y renovarse poblaciones de linfocitos T, poco frecuentes pero influyentes.

En los últimos años, la atención se ha centrado en los linfocitos T auxiliares periféricos (Tph), células CD4⁺ que, a diferencia de los Tfh foliculares clásicos, operan fuera de los folículos, pero asisten eficazmente a los linfocitos B e impulsan la respuesta de autoanticuerpos. Se han encontrado en la membrana sinovial de la AR y se han vinculado a la actividad de la enfermedad, pero persisten preguntas clave: ¿los Tph tienen subpoblaciones con diferentes funciones?, ¿dónde se localizan exactamente en el tejido?, ¿cómo interactúan con los linfocitos B?, ¿y qué mantiene su cadena de suministro?

Las respuestas a estas preguntas son posibles gracias a las tecnologías unicelulares (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial, que permiten determinar simultáneamente el «pasaporte» de la célula (qué genes expresa) y sus coordenadas tisulares (a quién está adyacente y qué señales recibe). Esto es especialmente importante en el caso de la AR: la enfermedad es un fenómeno de red y solo puede comprenderse vinculando los tipos celulares con su micronicho.

En este contexto, resulta relevante determinar si la Tph presenta una jerarquía de estados —desde la reserva troncal en TLS hasta el frente efector en el tejido— y si es posible abordar con terapia la fuente de inflamación persistente, en lugar de sus consecuencias (citocinas en la salida): el nicho donde la Tph se renueva y entrena a los linfocitos B. Esta lógica dirigida permitiría una estratificación más precisa de los pacientes (según la presencia/actividad de los subgrupos de TLS y Tph) y nuevas estrategias de tratamiento combinado que desactiven la "fábrica" de inflamación y no solo extingan sus productos.

Cómo lo vieron los científicos

El equipo analizó tejido de articulaciones inflamadas y sangre de pacientes con AR mediante un enfoque multiómico: secuenciación de ARN unicelular, transcriptómica espacial (ubicación exacta de las células en el tejido y a quiénes se encuentran junto a ellas) y cocultivos funcionales de linfocitos T y B. Este perfil permite no solo describir los tipos celulares, sino también reconstruir el escenario de sus interacciones dentro de la articulación. Los resultados se han publicado en Science Immunology.

• Dos caras de Tph:
  • Tph tipo tallo: "reservorios" de división lenta con un signo de auto-renovación, localizados dentro del TLS y en estrecho contacto con las células B.
  • Tph efector: células más "incendiarias", salen del TLS, donde interactúan con macrófagos y células T citotóxicas, alimentando la inflamación.
• Dónde se encuentra la fuente: La transcriptómica espacial ha demostrado que es en los TLS donde se concentran las Tph de tipo madre y, en cultivos de laboratorio con células B, maduran hasta convertirse en Tph efectoras, activando simultáneamente las propias células B.
• Por qué esto es importante: La “recarga” constante de Tph efector desde el fondo del tronco explica la persistencia de la inflamación incluso durante el tratamiento y describe un nuevo punto de intervención: un golpe a la fuente, no a las consecuencias.

¿Qué cambia esto para la comprensión de la AR hoy en día?

La artritis reumatoide es una enfermedad que afecta a una red celular, no a una sola célula. En los últimos años, la atención se ha centrado en una población rara pero influyente de Tph (PD-1^hi, más frecuentemente CXCR5^-), que previamente se detectaba en la membrana sinovial y se asociaba con la activación de linfocitos B y la producción de anticuerpos. El nuevo trabajo añade un giro importante: no todos los Tph son iguales, y es el Tph de tipo tallo en los núcleos celulares el que podría ser la raíz del problema en algunos pacientes.

• Lógica clínica:
  • si el nicho de TLS para Tph tipo tallo se apaga o se “desenergiza”, el flujo de Tph efector se secará; será más difícil que la inflamación persista;
  • los marcadores que reflejan la presencia/actividad de TLS y Tph tipo tallo pueden convertirse en indicadores de pronóstico y respuesta a la terapia;
  • esto explica el fenómeno de la remisión incompleta, cuando los biomarcadores y síntomas sistémicos mejoran, y la actividad focal en la articulación “arde”.

Resultados clave

• Existen "centros inmunitarios" en la articulación. Estos no son ganglios linfáticos, sino estructuras linfoides temporales en el tejido inflamado, donde las células aprenden y se multiplican. Ahí es donde se encuentra el "reservorio" de Tph.
• Hay una "fábrica" y un "frente". Dentro de los centros se encuentra la "fábrica" de células B Tph+ de tipo madre; fuera se encuentra el "frente", donde las Tph efectoras coordinan las asociaciones inflamatorias con los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos.
• Esta dicotomía es la razón de la persistencia de la inflamación. Mientras la fábrica siga activa, el frente no se quedará sin refuerzos. Esto significa que la terapia en el lugar de origen puede ser más eficaz.

Lo que esto podría significar para el tratamiento

El arsenal actual para la AR es potente: bloqueadores del TNF, IL-6, inhibidores de JAK, estrategias de células B. Sin embargo, en el 30 % de los pacientes, la respuesta sigue siendo insatisfactoria, probablemente porque el TLS y el Tph tipo célula madre reinician la cascada. Nuevos datos sugieren nuevas direcciones para el desarrollo:

• Objetivos puntuales en el nicho:
  • señales que mantienen a las células T y B en el TLS;
  • factores para la autorrenovación de Tph de tipo madre;
  • ejes “Tph↔célula B” que desencadenan la diferenciación en Tph efector.
• Diagnóstico y estratificación:
  • visualización/histología de TLS en la membrana sinovial como biomarcador de “mala respuesta”;
  • paneles unicelulares y espaciales para monitorear los estados de Tph en biopsias;
  • combinación de Tph circulante con características clínicas para seleccionar una línea de terapia.
• Combinaciones con fármacos actuales: Suprimir la "fábrica" de Tph puede potenciar los efectos de los fármacos existentes, reduciendo la necesidad de intensificar el tratamiento. (Esta dirección requiere ensayos clínicos).

Contexto: ¿De dónde surgió Tph y por qué hay tanta atención en torno a él?

La idea de que, además de la Tfh folicular, existen linfocitos B cooperadores extrafoliculares se consolidó en la década de 2010, cuando se encontraron células CD4 productoras de CXCL13 sin marcadores clásicos de Tfh en la membrana sinovial de la AR. Se denominaron linfocitos T cooperadores periféricos (Tph). Actualmente, los Tph se asocian con la actividad de la enfermedad, la seropositividad y la gravedad de la sinovitis, y se encuentran fenotipos "vecinos" en los pulmones y otros tejidos de la AR. El nuevo trabajo, de hecho, jerarquiza la Tph y la vincula a una microlocalización específica: el TLS.

Descargos de responsabilidad importantes

• Se trata de un estudio de tejidos humanos y cocultivos de laboratorio; la causalidad y "terapéutica" de los objetivos aún debe demostrarse en la clínica;
• Los TLS son heterogéneos: en algunos escenarios se asocian con una respuesta a la terapia, en otros, con su ausencia; se necesita una estratificación fina;
• Los métodos unicelulares y espaciales aún tienen una disponibilidad limitada, pero rápidamente se están volviendo más económicos y están avanzando hacia los centros clínicos.

¿Que sigue?

• Para comprobar si el conjunto de Tph de tipo tallo cambia en respuesta a diferentes clases de fármacos y si esto predice el resultado de la terapia;
• Desarrollar intervenciones “dirigidas a TLS”, desde inhibidores moleculares hasta administración local en la membrana sinovial;
• Crear pruebas accesibles (paneles de marcadores Tph/TLS) para la reumatología de rutina, de modo que la selección de “candidatos para una nueva estrategia” no tenga que esperar años.

Fuente: Masuo Y. et al. Los linfocitos T auxiliares periféricos, similares a células madre y efectores, comprenden subgrupos distintos en la artritis reumatoide. Science Immunology, 15 de agosto de 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955