Colesterol de membrana: un nuevo objetivo en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) suele asociarse con mutaciones en el gen supresor APC, lo que provoca una activación descontrolada de la señalización de Wnt y el crecimiento tumoral. En una nueva revisión publicada en Trends in Pharmacological Sciences, Cho et al. detallan cómo los defectos en APC provocan la acumulación de colesterol libre en la membrana celular, lo cual, al alterar las propiedades fisicoquímicas de la bicapa lipídica, potencia la señalización de Wnt a través del mediador clave Dishevelled (Dvl) y el transcriptor β-catenina.

¿Qué ocurre a nivel de la membrana?

1. Regulación del colesterol por APC

   • La APC normal participa en la endocitosis y la utilización del colesterol de membrana, manteniendo su nivel óptimo.

   • Cuando APC muta, este control se altera y el exceso de colesterol libre se acumula en áreas de la membrana.

2. Sellado de membrana y localización de Dvl

   • La mayor proporción de colesterol hace que la membrana sea más rígida y promueve la agrupación de microdominios donde se ubican los sitios de unión del receptor Wnt.

   • Dvl, un adaptador central en la vía Wnt, se asocia estrechamente con estos dominios, lo que mejora su señalización a β-catenina.

3. Transducción activada

   • La activación a largo plazo de Dvl aumenta los niveles de β-catenina citosólica, su translocación al núcleo y el inicio de la transcripción proliferativa, que estimula el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

Evidencia experimental y estrategias terapéuticas

• Organoides y líneas celulares: Cuando se trataron con ligandos específicos que venden colesterol o estabilizadores de membrana, observamos una disminución en la agrupación de Dvl, una caída en la actividad de β-catenina y una inhibición del crecimiento de organoides de CRC.
• Modelos de ratón: la administración sistémica o local de fármacos que desplazan el colesterol de los microdominios de la membrana resultó en una desaceleración del 40 al 60 % de la progresión del tumor sin toxicidad significativa para los tejidos normales.

Beneficios del nuevo enfoque

1. En lugar de apuntar directamente a la β-catenina
   , las oncoproteínas intracelulares populares pero difíciles de alcanzar se reemplazan por colesterol de membrana, un objetivo más fácilmente accesible.

2. Alta selectividad
   : gracias a la administración local (hidrogeles, liposomas), es posible limitar el efecto de los medicamentos en el área del tumor, evitando efectos sistémicos.

3. Reposicionamiento
   - Muchos compuestos similares a las estatinas y estabilizadores de la membrana ya están aprobados para otras indicaciones y pueden probarse rápidamente en la clínica de CCR.

Citas de autores

“La pérdida de APC no es solo un error molecular infantil de la vía Wnt, sino también un fenómeno de membrana: el exceso de colesterol libre fija la rigidez de la bicapa lipídica y mejora la activación local de Dvl”, explica A. Erazo-Oliveras, autor principal de la revisión.

“Apuntar al colesterol de membrana abre una nueva vía para la terapia de precisión del CCR: es mucho más fácil interferir con la composición de la membrana que buscar el núcleo de β-catenina”, agrega V. Cho.

Próximos pasos

• Ensayos clínicos: fase I/II para moduladores del colesterol en combinación con quimioterapia e inmunoterapia.
• Individualización del tratamiento: estratificación de los pacientes según la mutación de APC y el estado del colesterol de membrana para obtener el máximo beneficio.
• Monitorización de la seguridad: estudio de los efectos de la modulación del colesterol a largo plazo sobre las funciones de otros tejidos.

Este descubrimiento no sólo explica un nuevo aspecto mecanístico de la activación de Wnt en el cáncer colorrectal, sino que también abre el camino para la “terapia de membrana” donde el colesterol se convierte en el talón de Aquiles del tumor.