Cuando los microbios «recablean» el comportamiento: el papel de las células T CD4+ cerebrales en el autismo

Un artículo de un equipo coreano publicado en Nature Communications vinculó tres "nodos" en una sola cadena: microbios intestinales → células inmunitarias cerebrales → síntomas conductuales en un modelo de trastornos del espectro autista (TEA). Los científicos demostraron que en ratones BTBR (un modelo genético clásico de TEA), la ausencia de microbiota alivia las manifestaciones conductuales similares al autismo y reduce la cantidad de células T inflamatorias cerebrales. Además, la disminución dirigida de células T CD4+ normaliza la neuroinflamación y el comportamiento. Paralelamente, encontraron un habitante "perjudicial" del intestino que aumenta el cambio excitatorio en el metabolismo de los neurotransmisores (↑glutamato/GABA y ↑ácido 3-hidroxiglutárico), e identificaron la cepa probiótica Limosilactobacillus reuteri IMB015, capaz de desviar el metabolismo en la dirección opuesta y mejorar diversas pruebas conductuales. El resultado es un eje intestino-inmune-cerebro funcionalmente confirmado en el contexto del TEA.

Antecedentes del estudio

Los trastornos del espectro autista (TEA) constituyen un grupo heterogéneo de afecciones en las que las características conductuales (comunicación social, conductas repetitivas, hipersensibilidad sensorial) suelen combinarse con síntomas gastrointestinales y signos de activación inmunitaria. Es este "triángulo" (intestino, inmunidad y cerebro) el que ha atraído especial atención en los últimos años: cada vez hay más datos que vinculan la composición de la microbiota y sus metabolitos con el desarrollo neurológico, la neuroinflamación y el equilibrio de las señales excitatorias/inhibitorias en el sistema nervioso central.

El concepto del eje intestino-cerebro incluye varias vías: neuronal, a través del nervio vago y el sistema nervioso entérico; inmunitaria, a través de las citocinas, el estado de la microglía y la migración/residencia linfocitaria; metabólica, a través de ácidos grasos de cadena corta, derivados del triptófano, ácidos biliares y aminoácidos (incluido el glutamato/GABA). En los modelos de TEA, la hipótesis clave sigue siendo el desequilibrio entre la excitación y la inhibición (E/I), que puede mantenerse tanto por la plasticidad sináptica alterada como por el entorno inflamatorio subyacente.

Un tema aparte fue la participación de la inmunidad adaptativa en el cerebro. Si antes se consideraba que el cerebro tenía un sistema inmunitario privilegiado, hoy se ha demostrado que las células T meníngeas y parenquimatosas (incluidas las CD4+) pueden modular la función de la microglía, la poda sináptica y el comportamiento. En la intersección con la microbiota, esto abre un escenario simple pero contundente: los microbios intestinales reestructuran el conjunto de metabolitos y señales inmunitarias → el perfil de las células T cerebrales y la microglía cambia → los fenotipos conductuales cambian.

El interés práctico en intervenciones específicas para cada cepa ha aumentado tras diversos estudios preclínicos en los que lactobacilos individuales afectaron las pruebas sociales en ratones, y el trasplante de microbiota de animales "sanos" mitigó manifestaciones similares al autismo. Sin embargo, aún son escasos los vínculos mecanicistas completos "microbio específico → metabolitos específicos → células inmunitarias específicas en el cerebro → comportamiento". Estudios recientes están subsanando esta deficiencia mediante la construcción de una cadena causal y la propuesta de dianas comprobables, desde taxones "perjudiciales" hasta probióticos candidatos y nódulos inmunitarios (CD4+, IFN-γ), que pueden validarse en futuros ensayos clínicos.

¿Cómo se probó esto?

Los autores crearon una versión libre de gérmenes de BTBR y la compararon sistemáticamente con animales estándar (SPF). El comportamiento se evaluó mediante pruebas sociales (configuración de tres cámaras con prueba de novedad), manipulaciones repetidas (entierro de bola) y ansiedad/hiperactividad (campo abierto). Posteriormente, se aplicaron inmunología (depleción de anticuerpos CD4+, perfil de linfocitos cerebrales y microglía), microbiología (secuenciación 16S, colonización con cepas aisladas) y metabolómica fecal dirigida. Finalmente, se seleccionó un candidato probiótico mediante modelos metabólicos a escala genómica (balance de flujo) y se probó en ratones.

Hallazgos clave

En definitiva, hay cuatro resultados principales:

• Microbiota ↔ comportamiento. En los machos BTBR libres de gérmenes, algunos fenotipos similares al autismo desaparecieron: mayor novedad social, menor comportamiento repetitivo y signos de ansiedad normalizados; también coincidió una disminución de la actividad neuronal en la amígdala y el giro dentado (c-Fos).
• El papel crucial de las células T CD4+. La disminución selectiva de CD4+ en el cerebro redujo las señales proinflamatorias, afectó a la microglía y mejoró las pruebas conductuales (memoria social, repetición, ansiedad) sin alterar la actividad motora general.
• Microbios "perjudiciales" y "beneficiosos". Se aisló Lactobacillus murinus del intestino BTBR, cuya monoasociación en ratones libres de gérmenes aumentó la repetitividad, el glutamato/GABA y el ácido 3-hidroxiglutárico, así como la proporción de células T IFN-γ+ en el cerebro, lo que representa un ejemplo de neuroinflamación. Por el contrario, el trasplante de microbiota "sana" proveniente de B6 regular redujo el cambio excitatorio y la neuroinflamación.
• Candidato a probiótico. En un análisis computacional de la capacidad de producción de GABA y eliminación de glutamato, la cepa IMB015 de L. reuteri destacó. Su evolución: reducción del glutamato y de la proporción glutamato/GABA, reducción del ácido 3-hidroxiglutárico, atenuación de la neuroinflamación (↓IFN-γ+ linfocitos T CD4+) y mejora del comportamiento (menor repetición; mayor novedad social). El efecto sobre la sociabilidad per se fue incompleto.

Cómo puede funcionar

El estudio reunió tres mecanismos bien estudiados y demostró que se "vinculan" entre sí: (1) Los microbios intestinales establecen reservas de metabolitos: las cepas "dañinas" tienen predominantemente glutamato y ácido 3-hidroxiglutárico, lo que aumenta el fondo excitatorio (desequilibrio E/I). (2) Estas señales, tanto a través de los mediadores vagos/circulantes como a través de enlaces inmunitarios limítrofes, cambian el estado de las células T CD4+ cerebrales a un perfil proinflamatorio con la participación de IFN-γ, que afecta a la microglía. (3) La neuroinflamación y el desequilibrio E/I en estructuras específicas (amígdala, hipocampo) se traducen en manifestaciones sociales y perseverativas. La intervención inversa (eliminar la cepa "dañina" o agregar una cepa que reduzca Glu/GABA y 3-OH-glutárico) debilita los síntomas.

¿Por qué es esto importante?

El trabajo traduce el debate sobre el eje intestino-cerebro en el TEA al lenguaje de células y metabolitos específicos: los linfocitos T CD4+ cerebrales son el mediador crítico, y el glutamato/GABA y el ácido 3-hidroxiglutárico son indicadores medibles del estado. Además, no se trata solo de correlaciones, sino de pruebas funcionales: reducir los CD4+ → cambios de comportamiento; añadir L. murinus → empeoramiento; administrar L. reuteri IMB015 → mejora. Esto refuerza el argumento a favor de la terapia microbiana dirigida como complemento a los enfoques conductuales y farmacológicos, aunque solo en el contexto preclínico.

¿Qué significa esto en la práctica?

• No trata el autismo, pero encuentra dianas terapéuticas. Hablamos de ratones y máquinas; transferirlo a humanos requerirá ensayos clínicos aleatorizados por etapas.
• Biomarcadores para el seguimiento: La relación glutamato/GABA y los niveles de ácido 3-OH-glutárico fecal parecen ser candidatos para monitorear los efectos de las intervenciones microbianas.
• La estrategia de "restar más añadir" es prometedora para reducir simultáneamente los taxones "perjudiciales" y mantener los protectores (específicos de cada cepa), centrándose en el perfil metabólico.

Limitaciones de las que hablan los propios autores

Este es un modelo animal centrado en el BTBR macho; el comportamiento del ratón es solo una aproximación de los síntomas humanos. Se muestran efectos positivos y negativos en cepas individuales y en condiciones de colonización controladas; en un microbioma real, las interacciones son órdenes de magnitud mayores. Finalmente, incluso en el caso de IMB015, no todas las pruebas mejoraron a la vez: la sociabilidad mostró una respuesta más débil que la memoria social y la perseverancia. Se requieren medidas clínicas, desde la seguridad hasta las dosis y la duración, y una estratificación cuidadosa (sexo, edad, fenotipo de TEA, síntomas gastrointestinales concomitantes).

¿Qué hará la ciencia a continuación?

Los autores describen vías prácticas:

• ECA de cepas específicas en personas con TEA con criterios de valoración conductuales y neuroinflamatorios, además de microbiota y metabolitos 'ómicos'.
• Enfoques impulsados por el sistema inmunitario: apuntar a las células T CD4+/sus citocinas en el cerebro (sin inmunosupresión sistémica) como una posible estrategia adyuvante.
• Consorcios microbianos optimizados para la reducción de Glu/GABA y ácido 3-OH-glutárico con colonización y estabilidad comprobadas.

Fuente: Park JC et al. La microbiota intestinal y las células T CD4+ residentes en el cerebro influyen en los resultados conductuales en el trastorno del espectro autista. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0