Dúo de proteínas fúngicas que cortan la membrana vinculado a alergias respiratorias

Científicos del Instituto Nacional de Ciencias Biológicas de Beijing informan que dos proteínas formadoras de poros del moho común Alternaria alternata perforan las membranas epiteliales de las vías respiratorias y desencadenan señales que conducen a la inflamación alérgica de las vías respiratorias.

Los alérgenos que desencadenan la inmunidad de tipo 2, como los ácaros del polvo, el polen y las esporas de moho, son estructuralmente similares. Los receptores de reconocimiento de patrones se encargan de las amenazas bacterianas y virales, mientras que las respuestas de tipo 2 parecen detectar el daño tisular.

La vía de señalización MAPK actúa como una centralita molecular dentro de las células epiteliales, traduciendo el estrés externo en comandos a nivel genético. La citocina IL-33 es una "señal de alarma" que normalmente se almacena en los núcleos de las células de las vías respiratorias, pero se libera repentinamente cuando las membranas se dañan, reclutando células inmunitarias innatas y dirigiendo una respuesta. En la inflamación alérgica de las vías respiratorias, la actividad de MAPK amplifica los programas iniciados por IL-33, colocando a ambos componentes moleculares en el centro del proceso inflamatorio.

En el estudio, “La perforación de la membrana de células epiteliales induce inflamación alérgica de las vías respiratorias”, publicado en Nature, los científicos desarrollaron una estrategia para purificar y recrear el sistema para probar si las proteínas fúngicas podrían desencadenar la inflamación tipo 2 a través de mecanismos de reconocimiento epitelial.

Se utilizaron líneas de células epiteliales de pulmón humano y la administración intranasal repetida de proteínas a ratones como modelos experimentales, para monitorear la activación temprana mediante la liberación de IL-33, la fosforilación de MAPK y la expresión de genes relacionados con la inflamación.

Los investigadores encontraron dos proteínas del moho Alternaria alternata, llamadas Aeg-S y Aeg-L, que actúan conjuntamente para perforar las membranas de las células de las vías respiratorias. Las imágenes microscópicas las muestran unidas en una estructura de "taladro" con forma de anillo. En dosis bajas, el calcio penetra en las células y desencadena la cascada de MAPK; en concentraciones más altas, las células se descomponen y liberan la IL-33, la "alarma". Ninguna de las proteínas actúa por sí sola.

Bloquear la entrada de calcio o inhibir la cascada MAPK detiene por completo todas las reacciones posteriores. La inhalación de un par de proteínas en ratones provoca signos clásicos de alergia: acumulación de eosinófilos en los pulmones, activación de linfocitos T cooperadores 2 y un aumento brusco de los niveles de IgE, mientras que el moho que carece de una de estas proteínas no provoca inflamación de las vías respiratorias.

Seis toxinas formadoras de poros estructuralmente no relacionadas (de hongos, bacterias, anélidos y cnidarios) indujeron cambios similares en las respuestas epiteliales e inmunes cuando se inhalaron, incluida la liberación de IL-33 y la activación de MAPK en las células epiteliales incluso sin retroalimentación de IL-33.

Los hallazgos sugieren que la perforación de la membrana es reconocida por el organismo como una señal de peligro y es suficiente para activar las vías inmunitarias de tipo 2 en el epitelio de las vías respiratorias. Los autores sugieren que muchos alérgenos y venenos aparentemente no relacionados contienen proteínas formadoras de poros, y que la perforación podría explicar por qué estímulos tan diversos causan una inflamación similar de las vías respiratorias.