La gripe y la COVID-19 pueden 'despertar' células de cáncer de mama latentes en los pulmones

Un artículo publicado en Nature conecta las enfermedades infecciosas y la oncología con un hilo conductor: virus respiratorios comunes como la gripe y el SARS-CoV-2 pueden reactivar células de cáncer de mama diseminadas que han permanecido latentes en los pulmones durante años tras un tratamiento exitoso. Utilizando modelos murinos, los autores demostraron que, tan solo unos días después de la infección, estas células pierden su fenotipo latente, comienzan a dividirse y, en dos semanas, desarrollan focos metastásicos. La clave de este cambio es el mediador inflamatorio interleucina-6 (IL-6). El análisis del Biobanco del Reino Unido y la base de datos Flatiron Health añadió un contexto humano: las personas que habían superado el cáncer y padecieron COVID-19 tenían casi el doble de riesgo de morir de cáncer, y las pacientes con cáncer de mama tenían un mayor riesgo de que se les detectaran metástasis pulmonares posteriormente.

¿Qué hicieron exactamente?

• Modelamos células diseminadas latentes (CDC) de cáncer de mama en pulmones con la línea MMTV-Her2: células HER2⁺ individuales mantienen un fenotipo mesenquimal inactivo durante años y prácticamente no se dividen. Posteriormente, infectamos ratones con el virus de la influenza A o con el SARS-CoV-2 MA10 adaptado a ratones y rastreamos el destino de estas células a lo largo del tiempo.
• El “despertar” se midió por un aumento en el número de células HER2⁺, la aparición del marcador de división Ki-67 y un cambio de características mesenquimales (vimentina) a características más epiteliales (EpCAM).
• Repetimos el experimento en ratones knock-out de IL6 para probar el papel causal de IL-6, y analizamos el “fondo” inmunológico en los pulmones: lo que hacen las células T CD4⁺ y CD8⁺ después de la infección.
• En la “parte humana”, se estudiaron dos bases de datos: UK Biobank (sobrevivientes de varios cánceres) y Flatiron Health (36.845 pacientes con cáncer de mama) para comprender cómo el historial de COVID-19 se correlaciona con el riesgo de muerte y metástasis pulmonares.

Resultados y cifras clave

• En ratones: "despertar" en días. Tras la gripe y el SARS-CoV-2, el número de células HER2⁺ en los pulmones aumenta gradualmente entre los días 3 y 9, y considerablemente entre el día 28; la proporción de células Ki-67⁺ (en división) aumenta; el fenotipo cambia de mesenquimal "tranquilo" a proliferativo. Todas estas transiciones dependen de la IL-6: en ratones KO para IL-6, el "ascenso" es prácticamente nulo, aunque el virus se replica en los pulmones de forma comparable.
• La arquitectura inmunitaria está en nuestra contra. En el período posviral, los linfocitos T CD4⁺ paradójicamente contribuyen a la carga metastásica al suprimir la activación y la citotoxicidad de los linfocitos CD8⁺; los propios DCC también interfieren con la activación completa de los linfocitos T en el microambiente pulmonar.
• En humanos: señal de riesgo después de COVID-19. En el Biobanco del Reino Unido, entre pacientes con cáncer diagnosticados en el pasado distante (≥5 años antes de la pandemia), una PCR positiva de SARS-CoV-2 se asoció con un aumento de la mortalidad:
  - por todas las causas: OR 4,50 (IC del 95% 3,49-5,81);
  - mortalidad no relacionada con COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - mortalidad por cáncer: OR 1,85 (1,14-3,02).
  El efecto fue máximo en los primeros meses después de la infección (en la ventana de observación corta, el OR para la mortalidad por cáncer saltó a 8,24), luego se debilitó significativamente. En Flatiron Health, entre las mujeres con cáncer de mama, un antecedente de COVID-19 se asoció con un mayor riesgo de un diagnóstico posterior de metástasis pulmonares: HR 1,44 (1,01-2,05).

¿Por qué es esto importante?

• Un nuevo mecanismo de recaída. El trabajo demuestra que la inflamación pulmonar "normal" causada por virus podría ser el detonante que desactiva el programa de latencia en células tumorales individuales y les permite crecer. Esto explica en parte el exceso de mortalidad por cáncer durante los primeros años de la pandemia, que no se limita a los retrasos en la detección y el tratamiento.
• Objetivo y ventana temporal precisos. El eje de señalización IL-6/STAT3 parece ser crucial precisamente en la fase temprana tras la infección, lo que sugiere que las posibles intervenciones preventivas deben ser oportunas y específicas.

Lo que esto podría significar en la práctica

• Para los sobrevivientes del cáncer
  • La prevención de infecciones respiratorias (vacunación contra la gripe y COVID-19 según las recomendaciones, precaución estacional, tratamiento oportuno) adquiere un significado adicional: no solo es una protección contra un curso grave, sino también una posible reducción del riesgo de cáncer en los próximos meses después de la enfermedad.
  • En caso de infección previa, conviene aumentar la oncovigilancia en la corta ventana “post-infección” (por ejemplo, no posponer visitas/exámenes de seguimiento si ya están indicados según el plan).
• Para los médicos y los sistemas de salud:
  • Hay motivos para considerar la estratificación del riesgo en los sobrevivientes de cáncer que han tenido recientemente una infección viral y para probar la profilaxis antiinflamatoria dirigida en ensayos clínicos (incluso con bloqueo de IL-6), teniendo en cuenta los riesgos y las contraindicaciones.
  • Es importante no generalizar los resultados a todos y a todo: estamos hablando de grupos de riesgo y de un intervalo de tiempo claro, y no de una supresión crónica de la inflamación.

¿Cómo se compara esto con los datos anteriores?

Se ha argumentado anteriormente que la inflamación es un factor desencadenante de la metástasis; la pandemia ha proporcionado una prueba "natural" única para esta hipótesis. El nuevo artículo vincula el experimento causal con ratones con cohortes reales y señala a la IL-6 como el nodo central. La popular reinterpretación de la propia Nature y de los medios especializados enfatiza la misma conexión entre el mecanismo y la epidemiología.

Restricciones

• Los modelos de ratón no son equivalentes a los humanos: las dosis del virus, el momento y la escala del efecto no se pueden transferir directamente.
• UK Biobank y Flatiron son de carácter observacional: existen posibles factores de confusión residuales (infecciones no contabilizadas en “negativos”, diferencias en el acceso a la atención, las pruebas y la vacunación).
• El enfoque se centra en el cáncer de mama y las metástasis pulmonares; otros tumores u órganos requieren pruebas independientes. Sin embargo, la consistencia de las señales aumenta la confianza en el modelo general.

¿Que sigue?

• Ensayos clínicos de estrategias sensibles al tiempo en supervivientes de cáncer con infecciones respiratorias: desde bloqueadores de IL-6 hasta protocolos de “vigilancia reforzada” en los primeros meses.
• Refinamiento de biomarcadores del despertar (IL-6, firmas transcripcionales DCC, perfiles inmunes pulmonares) y mapeo de ventanas de riesgo por tiempo después de la infección.
• Probar si el mecanismo se extiende a otros tumores y otros desencadenantes de la inflamación pulmonar.

Fuente: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Las infecciones virales respiratorias despiertan células metastásicas de cáncer de mama en los pulmones. Nature (2025). (En línea, 30 de julio de 2025). Los hallazgos mecanicistas y epidemiológicos clave, incluyendo el papel de la IL-6, las evaluaciones de riesgos del Biobanco del Reino Unido y de Flatiron Health, se presentan en el artículo original y se analizan con más detalle en el editorial de Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0