La microbiota materna programa el desarrollo del nodo de estrés en la futura descendencia

Un artículo publicado en Hormones and Behavior muestra que la microbiota intestinal determina el desarrollo del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), un centro clave para la respuesta al estrés. Ratones criados sin microbios (libres de gérmenes, GF) presentaron menos células en el NPV tanto en el período neonatal como en la edad adulta, sin modificar el volumen del núcleo (es decir, es la densidad celular la que disminuye). La alimentación cruzada demostró que el efecto se programa incluso antes del nacimiento, a través de la microbiota materna.

Fondo

¿Qué es el NPV y por qué es importante?
El núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) es un centro neurálgico del sistema de estrés: sus neuronas CRH activan el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) e influyen en el comportamiento, la motivación, el equilibrio hidrosalino y el metabolismo energético. Por lo tanto, cualquier cambio en la composición celular del NPV puede alterar la reactividad y la homeostasis del estrés.

Microbiota y el eje del estrés: Datos clásicos.
Incluso en experimentos clásicos, se demostró que en ratones criados sin gérmenes (libres de gérmenes, GF), la respuesta al estrés del eje HPA es hiperreactiva; la colonización con bacterias beneficiosas (p. ej., Bifidobacterium) normaliza parcialmente este fenotipo. Este fue el primer indicio directo de que los microbios intestinales "ajustan" el sistema neuroendocrino del estrés.

Microbiota materna y desarrollo cerebral prenatal.
Posteriormente se descubrió que el efecto comienza antes del nacimiento: la disminución de la microbiota en las hembras embarazadas (antibióticos/GF) altera la expresión de genes de axonogénesis en el embrión y la formación de vías talamocorticales; los posibles mediadores son metabolitos modulados microbianamente que envían señales al cerebro en desarrollo. Esto se ha documentado en artículos de la revista Nature.

La microglía, el mecanismo neuroinmune.
Los microbios intestinales impulsan la maduración y la función de la microglía, los jardineros maestros del cerebro en desarrollo que regulan la apoptosis/poda sináptica y las respuestas inflamatorias. En ausencia de microbiota, la microglía es inmadura y funcionalmente defectuosa; la restauración de la comunidad microbiana rescata parcialmente el fenotipo. Esto proporciona un mecanismo mediante el cual la microbiota periférica puede reconfigurar los circuitos neuronales.

¿Por qué centrarse ahora en el PVN?
El PVN es el vértice del HPA y también es un nodo sensible a los factores de estrés tempranos y a las señales nutricionales. Se ha demostrado que la actividad neuronal PVN^CRH no solo impulsa la respuesta al cortisol, sino que también influye en el comportamiento y la motivación; por lo tanto, los cambios en la arquitectura celular del PVN podrían tener consecuencias a largo plazo para la resiliencia al estrés.

Lo que faltaba antes del trabajo actual
Se sabía que (a) la microbiota "hace girar" el eje HPA y (b) la microbiota materna programa las trayectorias del neurodesarrollo. Pero había una brecha: ¿existe un rastro anatómico de esto específicamente en el PVN? ¿Cambia el número/densidad de células y cuándo se abre la "ventana de sensibilidad" (antes o después del nacimiento)? El trabajo en Hormones and Behavior cierra esta brecha: en ausencia de microbiota, los ratones tienen una disminución en el número de células PVN en recién nacidos y adultos sin cambiar el volumen del núcleo, y la alimentación cruzada muestra que la programación comienza prenatalmente.

Implicaciones y el siguiente paso:
si la microbiota materna determina la densidad celular del PVN en el útero, los modificadores de la microbiota (dieta materna, antibióticos, infecciones, probióticos/postbióticos) pueden influir en la "sintonización" del eje del estrés en la descendencia. Se requerirán estudios adicionales: perfiles de PVN unicelulares (qué neuronas —CRH/AVP/OT— se ven afectadas), pruebas de la función del eje HPA y fenotipos conductuales en adultos, y el análisis del papel de metabolitos específicos (p. ej., ácidos grasos de cadena corta) como moléculas de señalización entre el intestino y el cerebro en desarrollo.

¿Cómo se probó esto?

Los autores compararon las crías de ratones normales (colonizados) (CC) y ratones estériles (GF), y también utilizaron la alimentación cruzada inmediatamente después del nacimiento:

• CC → CC (control),
• GF → GF (madres estériles y crías estériles),
• GF → CC (cachorros estériles trasplantados a madres normales).

En el séptimo día de vida, los ratones GF → GF y GF → CC tuvieron un recuento celular menor en el PVN que los ratones CC → CC, con el volumen del PVN permaneciendo igual, de ahí la disminución en la densidad celular. El segundo experimento en ratones GF adultos también confirmó una disminución en el recuento celular en el PVN (con el volumen permaneciendo igual). Hay dos conclusiones: 1) el aumento de la muerte celular en los recién nacidos GF deja una marca permanente; 2) dado que el trasplante a madres "microbianas" el día del nacimiento no corrigió la deficiencia, la microbiota materna establece la trayectoria del desarrollo ya en el útero. Además, se observó que el estado de la microbiota y el género afectan el tamaño general del prosencéfalo (más grande en ratones GF; más grande en hembras), sin ninguna interacción de los factores.

¿Por qué es esto importante?

El PVN es una estructura nodal que inicia el eje de respuesta al estrés (HPA) y participa en la regulación de las funciones autónomas, el equilibrio hidrosalino y la nutrición. Si la microbiota materna modifica el número de neuronas en el PVN antes del nacimiento, esto añade un vínculo anatómico directo a la creciente cadena microbiota-cerebro y ayuda a explicar por qué los factores tempranos (nutrición, antibióticos, parto) tienen un impacto tan significativo en la resistencia al estrés y el comportamiento en etapas posteriores de la vida. Este resultado concuerda lógicamente con observaciones previas sobre la influencia de la microbiota en la muerte neuronal y de la microglía perinatal.

Lo que esto no prueba (limitaciones)

• Se trata de un modelo de ratón: su transferencia a humanos requiere precaución.
• El cambio en el "número de células" no indica directamente qué neuronas están afectadas (por ejemplo, las neuronas CRH del PVN) o cómo cambia la función (hormonas del estrés, comportamiento).
• El mecanismo permanece sin determinar: ¿se trata de metabolitos microbianos (ácidos grasos de cadena corta, etc.), señales inmunitarias o interacciones con la glía? Se requieren experimentos específicos. (La literatura revisada sugiere ambas vías).

¿Que sigue?

• Transcriptomas de PVN de una sola célula después de manipulaciones de la microbiota (incluidos rescates selectivos de metabolitos) y ensayos funcionales del eje HPA.
• Probar hasta qué punto la “ventana de sensibilidad” se limita al período intrauterino y al tiempo postnatal temprano.
• La relación entre los cambios anatómicos y los fenotipos conductuales en adultos (reactividad al estrés, nutrición, sueño) y si pueden “corregirse” más tarde.

Fuente: Hormonas y Comportamiento, publicación electrónica, 21 de abril de 2025; edición impresa, junio de 2025 (Vol. 172, Artículo 105742). Autores: YC Milligan et al., Instituto de Neurociencia de la Universidad Estatal de Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742