Las nanopartículas de zinc atacan las células cancerosas en el frente metabólico

Científicos de la Universidad Farmacéutica de Shenyang (China) han publicado una extensa revisión del uso de nanomateriales a base de zinc en la lucha contra el cáncer en Theranostics, revelando sus mecanismos de acción únicos, ejemplos preclínicos exitosos y los principales desafíos en el camino a la clínica.

¿Por qué zinc?

Las células cancerosas metabolizan la energía de una manera que mejora la glucólisis aeróbica y favorece un crecimiento rápido. Esto genera un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) y obliga al tumor a desarrollar defensas antioxidantes, principalmente glutatión (GSH), lo que le permite sobrevivir al estrés oxidativo.

Los iones Zn²⁺ pueden alterar esta adaptación en varios niveles:

• Bloquea enzimas clave de la glucólisis (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, lactato deshidrogenasa) y enzimas del ciclo de Krebs.
• Interrumpen la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, aumentando la fuga de electrones y la generación de aniones superóxido,
• Aumenta directamente los niveles de ROS a través de reacciones de reducción de oxígeno mitocondrial y mediante la inhibición de las metalotioneínas, que normalmente se unen a Zn²⁺ y protegen a la célula de la oxidación thno.org.

Tipos de nanomateriales y sus propiedades

Nanomaterial	Compuesto	Características de la acción
ZnO₂	Peróxido de zinc	Liberación rápida de Zn²⁺ y oxígeno en un ambiente tumoral ácido; terapia con gases
ZnO	Óxido de zinc	Efectos fotocatalíticos y fototérmicos bajo luz; genera ROS bajo irradiación láser.
ZIF-8	Imidazolato-Zn	Andamio inteligente sensible al pH para la administración dirigida de fármacos; autolibera Zn²⁺
ZnS	sulfuro de zinc	Mejora la terapia ultrasónica (SDT) y fotodinámica al promover la formación local de ROS.

Enfoques multimodales

1. Quimioterapia: Las nanopartículas de zinc mejoran la penetración de los medicamentos contra el cáncer al dañar las membranas y suprimir las enzimas de desintoxicación en el tumor.
2. Terapia fotodinámica (TFD): cuando se irradian, las nanopartículas de ZnO y ZIF-8 generan ROS, que matan las células tumorales cercanas sin dañar el tejido sano.
3. Sonodinámica (SDT): el ultrasonido activa las nanopartículas de ZnS, lo que desencadena una cascada de ROS y apoptosis.
4. Terapia con gases: el ZnO₂ se descompone en el microambiente tumoral, liberando oxígeno y reduciendo la hipoxia, lo que aumenta la sensibilidad a los citostáticos.
5. Inmunomodulación: Zn²⁺ activa la vía STING y MAPK en las células dendríticas, mejorando la infiltración de linfocitos T CD8⁺ y creando memoria antitumoral.

Éxitos preclínicos

• En un modelo de carcinoma de colon, ZIF-8 cargado con cisplatino suprimió completamente el crecimiento del tumor en ratones sin toxicidad sistémica.
• En el melanoma, la combinación de ZnO-PDT y el inhibidor de PD-1 resultó en una regresión completa de los ganglios primarios y distantes.
• Las nanopartículas de ZnO₂ en combinación con donantes de H₂O₂ indujeron un estallido local de ROS y una detención del crecimiento en un tumor de mama dependiente de estrógenos.

Problemas y perspectivas

1. Seguridad y biodegradación: Es necesario minimizar la acumulación de zinc iónico en el hígado y los riñones, y asegurar la degradación controlada de las nanopartículas.
2. Estandarización de la síntesis: son necesarios protocolos uniformes y un control estricto del tamaño, la forma y la superficie de las partículas para poder comparar los resultados.
3. Objetivo: recubrimientos de PEG-SL o anticuerpos en la superficie para la administración dirigida al tumor y el bypass RES.
4. Traducción clínica: La mayoría de los datos hasta el momento se limitan a modelos de ratones; se requieren estudios toxicológicos y farmacocinéticos en animales grandes y ensayos de fase I en humanos.

Los autores de la revisión señalan que el éxito de las nanopartículas de zinc en modelos preclínicos se debe en gran medida a su acción multifactorial: alteración simultánea del metabolismo energético tumoral, aumento del estrés oxidativo y activación de la inmunidad antitumoral. A continuación, se presentan algunas citas clave del artículo:

• “Las nanopartículas de zinc pueden atacar simultáneamente los tumores en tres frentes: metabólico, oxidativo e inmunológico, lo que las convierte en una herramienta única para los protocolos de terapia combinada”, afirmó el Dr. Zhang, autor principal de la revisión.
• “El principal desafío ahora es desarrollar recubrimientos biocompatibles y sistemas de administración dirigida que eviten la acumulación de iones de zinc en los tejidos sanos y garanticen una activación precisa en el tumor”, añade el profesor Li.
• “Vemos un gran potencial en la combinación de nanomateriales de Zn con inmunoterapia: su capacidad para mejorar la señalización STING y atraer células T citotóxicas puede ser un paso clave hacia el control del cáncer a largo plazo”, afirma el Dr. Wang, coautor del estudio.

Los nanomateriales de zinc abren una nueva frontera en oncología, permitiendo la interrupción simultánea del metabolismo energético tumoral, el aumento del estrés oxidativo y la estimulación de la respuesta inmunitaria. Su diversidad y flexibilidad en regímenes de tratamiento combinado los convierten en una herramienta prometedora para la próxima generación de terapias contra el cáncer.