Los gliomas en la mira de los flavonoides: mecanismos de acción y formas inteligentes de administración

Los gliomas son los tumores más comunes del sistema nervioso central, y el glioblastoma sigue siendo su forma más agresiva. Incluso con cirugía, radioterapia y temozolomida, el pronóstico para muchos pacientes es desalentador. En este contexto, se están utilizando ideas poco convencionales, desde vectores virales hasta... polifenoles alimentarios. Una nueva revisión en Nutrients ha recopilado datos sobre tres flavonoides vegetales estrella (luteolina, quercetina y apigenina) y sus efectos antitumorales en modelos celulares y animales de gliomas, y al mismo tiempo ha desmantelado el principal obstáculo: cómo transportar estas moléculas a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y mantenerlas en la sangre el tiempo suficiente para que sean útiles.

En resumen: los tres compuestos pueden detener la división celular del glioma, desencadenar la apoptosis e interferir con la formación de vasos sanguíneos y la migración tumoral, pero su biodisponibilidad es baja, su metabolismo es rápido y su tránsito a través de la barrera hematoencefálica (BHE) es deficiente. Por lo tanto, el principal avance actual reside en las formas de administración inteligentes (nanoliposomas, mikeles, bilosomas, nanopartículas de PLGA e incluso sistemas de gel intranasal).

Fondo

Los gliomas son los tumores primarios más comunes del SNC, y el glioblastoma sigue siendo su variante más agresiva: incluso con cirugía, radioterapia y temozolomida, el pronóstico suele ser desfavorable. Esto impulsa la búsqueda de enfoques adyuvantes y combinados que puedan atacar simultáneamente la proliferación tumoral, la invasión, la angiogénesis y la farmacorresistencia. En este contexto, existe un creciente interés en los polifenoles dietéticos, moléculas con acción multidiana (regulación de PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glucólisis, EMT, angiogénesis), entre los que destacan los flavonoides luteolina, quercetina y apigenina. En modelos preclínicos de gliomas, inhiben el crecimiento y la migración celular, desencadenan la apoptosis y aumentan la sensibilidad a la radioterapia/quimioterapia.

Sin embargo, la principal razón por la que los candidatos "naturales" aún no han llegado a la práctica clínica es la farmacocinética y las barreras de administración. La luteolina, la quercetina y la apigenina se caracterizan por su baja solubilidad y rápida conjugación, y atraviesan deficientemente la barrera hematoencefálica; las concentraciones en "placa" son obviamente insuficientes para obtener un efecto terapéutico. Por lo tanto, la investigación se centra en los transportadores inteligentes (nanoliposomas, micelas poliméricas, nanopartículas de PLGA, "bilosomas", geles intranasales) que aumentan la biodisponibilidad, prolongan la circulación y mejoran la penetración tumoral, así como en probar sinergias con la radioterapia y la temozolomida para regímenes de ahorro de dosis. Es esta brecha translacional —entre la biología convincente y la administración al objetivo— la que la literatura moderna intenta cerrar.

En última instancia, el desafío científico es confirmar en modelos preclínicos estandarizados que las nanoformas de flavonoides alcanzan concentraciones efectivas en el tejido tumoral y mejoran los resultados “duros” (volumen, Ki-67, angiogénesis, supervivencia), identificar biomarcadores de respuesta (incluidas las firmas de microARN y los efectos metabólicos) y luego transferir los mejores candidatos a ensayos clínicos tempranos como adyuvantes a los estándares actuales.

Quién es quién y cómo funciona

• Luteolina (perejil, apio, tomillo, menta): en modelos de glioma, inhibe la expresión de las vías PI3K/AKT/mTOR, aumenta el estrés por ROS y la permeabilidad mitocondrial, activa las caspasas 3/8/12, desvía el equilibrio de mediadores lipídicos hacia las ceramidas (señalización antitumoral) y inhibe la expresión de S1P. Existe evidencia de un efecto sobre los microARN (miR-124-3p, miR-17-3p) y el regulador Musashi, proteína de unión al ARN, lo que indirectamente reduce la invasión y la resistencia a fármacos. En ratones, los xenoinjertos de GBM se reducen sin pérdida de peso ni hepatotoxicidad.
• Quercetina (cebollas, manzanas, bayas, col): además de su efecto antiproliferativo, actúa en sinergia con la quimioterapia clásica (en varios modelos con cisplatino; en gliomas con temozolomida, redujo la toxicidad para el peso corporal). En xenoinjertos, redujo el volumen tumoral y el Ki-67, inhibió la EMT (disminuyeron la N-cadherina, la vimentina, la β-catenina y la ZEB1; aumentó la E-cadherina), y las nanoformas con quercetina interrumpieron la neoangiogénesis a través del VEGFR2.
• Apigenina (manzanilla, perejil, apio, tomillo): inhibe la migración y desencadena la apoptosis celular; en modelos vivos, su efecto es menos estable. En un estudio, solo se obtuvo una respuesta moderada contra el glioma C6; en otro, la apigenina actuó como radiosensibilizador: suprimió la glucólisis (HK, PFK, PK, LDH), redujo GLUT1/3 y PKM2, aumentando así la sensibilidad celular a la irradiación de 8 Gy.

Casi todas estas moléculas presentan el mismo problema: baja solubilidad, baja biodisponibilidad oral, rápida conjugación en el hígado y deficiente penetración de la barrera hematoencefálica. Por ello, los investigadores están recurriendo a tecnologías de administración, y esto parece funcionar.

Cómo se “entregan” al objetivo

• Nanoliposomas y micelas poliméricas (incluyendo MPEG-PCL): estabilizan la molécula, mejoran el perfil de distribución, aumentan la absorción por las células de glioma.
• Bilosomas y sistemas recubiertos de quitosano para la vía intranasal: aumentan la fluidez/tiempo de retención de la membrana en la cavidad nasal y mejoran el acceso al SNC, eludiendo algunas barreras.
• Nanopartículas de PLGA, “magnetoliposomas”, conjugados de albúmina/lactoferrina, etc.: mejoran el transporte a través de la BHE y la acumulación en el tumor; las plataformas individuales transportan específicamente quercetina + inhibidor metabólico (3-BP), que redujo la angiogénesis y el volumen del tumor en ratones.

Para ser justos, todo esto aún se encuentra en fase preclínica. Ninguno de los compuestos se ha incluido aún en ensayos aleatorizados en pacientes con gliomas, y la comparabilidad de los estudios en animales se ve limitada por los diferentes diseños, dosis y duraciones. Pero existen algunas pistas sobre con qué combinarlos.

¿Qué puede potenciar el efecto en el futuro?

• Las combinaciones con radioterapia (apigenina como radiosensibilizador) y con temozolomida/otros citostáticos (quercetina/luteolina) son una idea para probar regímenes de ahorro de dosis.
• Perfil de microARN: la luteolina y la apigenina probablemente alteran la “red” de regulación de los genes tumorales; la ómnica sistemática podría sugerir objetivos y biomarcadores de respuesta.
• Modelado PK/PD: ayudará a seleccionar regímenes de dosificación y “ventanas” para mantener concentraciones terapéuticas en el tejido tumoral con riesgos mínimos.
• Estandarización de modelos: hoy en día, la diversidad de métodos dificulta la comparación de efectos entre estudios; se necesitan protocolos con puntos finales uniformes (volumen, Ki-67, densidad vascular, supervivencia).

Finalmente, una importante conclusión "terrenal": beber té de manzanilla o comer más perejil es, por supuesto, bueno, pero no es una terapia para el glioma. Las concentraciones efectivas en experimentos son incomparables con las proporcionadas por una dieta regular, y el enfoque de los suplementos dietéticos conlleva riesgos e ilusiones. Si estas moléculas tienen un futuro clínico, entonces en nanoformas y en regímenes combinados, y no como "fármacos naturales" independientes.

Resumen

La luteolina, la quercetina y la apigenina muestran una convincente actividad antiglioma en líneas celulares y animales, pero su aplicación clínica está limitada por la farmacocinética y la barrera hematoencefálica (BHE). El arsenal terapéutico ya incluye soluciones tecnológicas para la administración y combinaciones lógicas con radioterapia/quimioterapia; el siguiente paso son ensayos preclínicos y clínicos bien diseñados con biomarcadores de respuesta.

Fuente: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Polifenoles dietéticos: luteolina, quercetina y apigenina como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de gliomas. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202