Un estudio identifica un interruptor genético que ayuda a las células leucémicas a evadir la quimioterapia.

Los científicos han descrito un mecanismo molecular que permite que la leucemia mieloide aguda (LMA) reaparezca con tanta frecuencia después del tratamiento. Un nuevo artículo publicado en Blood Cancer Discovery muestra que, durante una recaída, se activa un "programa alternativo" del gen RUNX1 en algunos pacientes: la isoforma RUNX1C aumenta bruscamente, activando la proteína BTG2 y poniendo las células leucémicas en quiescencia, un estado en el que los fármacos quimioterapéuticos prácticamente no tienen efecto. Al bloquear RUNX1C (con oligonucleótidos antisentido) y administrar simultáneamente quimioterapia estándar, los investigadores lograron "despertar" las células y aumentar su sensibilidad al tratamiento, tanto en cultivos como en ratones.

Antecedentes del estudio

La leucemia mieloide aguda (LMA) sigue siendo una enfermedad con recaídas: incluso después de una quimioterapia de inducción exitosa, un porcentaje significativo de pacientes experimenta recaídas. Una de las principales explicaciones es la "quiescencia" de algunas células, característica de las células madre leucémicas (CML). Mientras que los blastos en división mueren, los clones lentos y latentes sobreviven y reinician el tumor. Comprender los mecanismos moleculares de esta latencia es clave para superar la farmacorresistencia.

RUNX1 desempeña un papel fundamental en la regulación transcripcional de la hematopoyesis. Sin embargo, no se trata de una proteína única, sino de una familia de isoformas derivadas de promotores alternativos y splicing. En humanos, la isoforma RUNX1C está codificada por el promotor P1 distal, mientras que RUNX1A/1B lo está por el P2 proximal; la distribución de las isoformas depende de la etapa de desarrollo y del tipo celular. La composición de las isoformas puede alterar radicalmente el comportamiento celular, desde el mantenimiento de la pluripotencia hasta las propiedades oncogénicas, pero la contribución específica de RUNX1C a la recaída de la LMA y la quimiorresistencia sigue sin estar clara.

Paralelamente, se acumulaban datos sobre la familia de proteínas antiproliferativas BTG/Tob (en particular, BTG2), que se unen al complejo CCR4-NOT y aceleran la deshidratación de los ARN de la matriz (deadenilación), reduciendo su estabilidad y suprimiendo globalmente la síntesis proteica. En el sistema inmunitario, BTG1/BTG2 ayuda a mantener la latencia celular; es lógico suponer que mecanismos similares pueden inactivar las células cancerosas, protegiéndolas de los citostáticos. Sin embargo, hasta hace poco, una relación directa entre las isoformas de RUNX1 y BTG2 y el fenotipo latente en la LMA se ha mantenido como hipótesis.

Otra brecha es metodológica. La mayoría de los estudios de expresión en la LMA han considerado los niveles génicos totales, sin distinguir entre isoformas y rara vez analizando muestras pareadas de "pretratamiento → recaída" en los mismos pacientes. Este diseño es crucial si la recaída no se desencadena por una "ganancia génica", sino por un cambio de promotor/isoforma en el contexto de cambios epigenéticos. Subsanar esta brecha implica obtener dianas para terapias específicas para cada isoforma (p. ej., oligonucleótidos dirigidos al ARN) que puedan "despertar" las células latentes y hacerlas vulnerables a la quimioterapia.

En este contexto, un nuevo artículo publicado en Blood Cancer Discovery analiza si la LMA recidivante presenta un "clic" epigenético en RUNX1 con una desviación hacia RUNX1C, y si RUNX1C y BTG2 forman un eje que induce la latencia celular y aumenta la resistencia a los fármacos. Los autores utilizan muestras pareadas de pretratamiento/recaída, análisis de isoformas de ARN, ensayos funcionales y oligonucleótidos antisentido específicos de cada isoforma, no solo para describir la firma de latencia, sino también para evaluar su reversibilidad y vulnerabilidad farmacológica.

¿Cómo llegamos a esto?

Los autores adoptaron un enfoque inusual: compararon muestras de leucemia de los mismos pacientes antes del tratamiento y en el momento de la recaída, analizando las isoformas del ARN, y no solo la expresión génica total. Este diseño pareado les permitió observar que, cuando la enfermedad regresa, no solo cambia el nivel de RUNX1, sino la proporción de sus isoformas: es RUNX1C la que aumenta. Paralelamente, el equipo analizó los mecanismos que intervienen: identificaron un "interruptor" en el ADN (metilación de la región reguladora de RUNX1), la diana de RUNX1C (el gen BTG2) y las consecuencias funcionales: latencia celular y resistencia a fármacos.

• La isoforma es importante. RUNX1 existe en diversas variantes; su desequilibrio se ha sospechado desde hace tiempo en enfermedades hematológicas, pero el papel de RUNX1C en la recaída de la LMA se ha demostrado claramente en material clínico.
• "Clic" epigenético. Durante una recaída, aparece una marca de metilo en la zona reguladora de RUNX1, lo que provoca que las células tumorales comiencen a producir RUNX1C.
• Eje RUNX1C→BTG2. RUNX1C activa BTG2, un conocido supresor del crecimiento que inhibe los procesos transcripcionales y traduccionales y promueve un fenotipo latente. En este modo, las células prácticamente no se dividen y se escabullen bajo quimioterapia.

Lo que mostraron los experimentos

• En pacientes (ómica): en muestras pareadas antes de la terapia y en la recaída, RUNX1C se elevó de manera constante; BTG2 y las firmas en reposo aumentaron junto con él.
• In vitro: la expresión forzada de RUNX1C hizo que las células de LMA fueran menos sensibles a varios fármacos de quimioterapia; la eliminación o supresión de RUNX1C restauró la sensibilidad.
• En ratones, la adición de un ASO anti-RUNX1C a la quimioterapia estándar redujo la carga tumoral: las células “salieron de la hibernación”, comenzaron a dividirse y se volvieron vulnerables a los medicamentos.

¿Por qué es esto importante?

La imagen clásica de la recaída de la LMA es la de células clonales de origen que "sobreviven" al tratamiento, a menudo de forma lenta y latente, para la cual los citostáticos son un irritante débil. El nuevo trabajo identifica una palanca molecular específica de esta latencia —el eje RUNX1C→BTG2— y demuestra que puede modificarse farmacológicamente a nivel de las isoformas del ARN. Esto supone un cambio de una estrategia de "destruir las células que se dividen rápidamente" a una de "despertarlas y eliminarlas".

¿Qué puede cambiar esto en la práctica?

• Nueva diana: RUNX1C como diana terapéutica en la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/quimiorresistente. Enfoque basado en oligonucleótidos antisentido (ASO) u otras tecnologías dirigidas al ARN.
• Combinaciones de ASO + quimioterapia. La idea es sincronizar el ciclo: reactivar las células y tratarlas en la fase de máxima vulnerabilidad.
• Biomarcadores de selección: la elevación de RUNX1C/BTG2 y la metilación del regulador RUNX1 en la recaída son candidatos para la estratificación de los pacientes y el seguimiento del riesgo.

Contexto: Lo que ya sabíamos sobre RUNX1 y BTG2

• RUNX1 es un factor de transcripción clave de la hematopoyesis; en oncohematología es paradójico: puede comportarse como un supresor o un oncogén (el contexto y la isoforma deciden mucho).
• BTG2 es un supresor del crecimiento/diferenciación y mediador de la señalización del estrés; su activación a menudo produce una desaceleración del ciclo celular y una “quiescencia”, lo que es beneficioso en condiciones normales y, en los tumores, ayuda a sobrevivir al estrés de la terapia.

Limitaciones a tener en cuenta

• Camino a la clínica. La orientación de la ASO para la oncohematología apenas se está formando; se necesitan estudios de seguridad y administración, así como regímenes de combinación precisos con quimioterapia.
• Heterogeneidad de la LMA. No todos los pacientes recaen según el eje RUNX1C→BTG2; se necesitarán paneles validados para seleccionar a aquellos en quienes el "interruptor" esté realmente activado.
• Evidencia de resultados: Hasta ahora se ha demostrado en células/ratones y en perfiles moleculares de pacientes; se necesitan ensayos clínicos para hablar sobre el beneficio en la supervivencia.

¿Que sigue?

• Desarrollo de ASO para RUNX1C y protocolos de despertar y matar con fases de quimioterapia.
• Pruebas clínicas de biomarcadores (RUNX1C, BTG2, metilación de RUNX1) para la detección temprana de resistencia latente.
• La oncología de isoformas va más allá de la leucemia mieloide aguda: prueba si hay «cambios» de isoformas similares ocultos en otros cánceres de la sangre y tumores sólidos.

Fuente: Han C. et al. Un eje RUNX1C-BTG2 específico de isoforma regula la quiescencia y la quimiorresistencia de la leucemia mieloide aguda (LMA). Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327