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Enfermedades mitocondriales
Médico experto del artículo.
Último revisado: 07.07.2025
Las enfermedades mitocondriales constituyen un amplio y heterogéneo grupo de enfermedades hereditarias y afecciones patológicas causadas por alteraciones en la estructura y las funciones mitocondriales, así como en la respiración tisular. Según investigadores extranjeros, la frecuencia de estas enfermedades en recién nacidos es de 1:5000.
Código CIE-10
Trastornos metabólicos, clase IV, E70-E90.
El estudio de la naturaleza de estas patologías comenzó en 1962, cuando un grupo de investigadores describió a un paciente de 30 años con hipermetabolismo no tiroideo, debilidad muscular y una tasa metabólica basal elevada. Se sugirió que estos cambios se asociaban con un deterioro de los procesos de fosforilación oxidativa en las mitocondrias del tejido muscular. En 1988, otros científicos informaron por primera vez del descubrimiento de una mutación en el ADN mitocondrial (ADNmt) en pacientes con miopatía y neuropatía óptica. Diez años después, se encontraron mutaciones en genes nucleares que codifican complejos de la cadena respiratoria en niños pequeños. Así, se formó una nueva dirección en la estructura de las enfermedades infantiles: patología mitocondrial, miopatías mitocondriales y encefalomiopatías mitocondriales.
Las mitocondrias son orgánulos intracelulares presentes en cientos de copias en todas las células (excepto en los eritrocitos) y que producen ATP. Miden 1,5 μm de largo y 0,5 μm de ancho. Se renuevan continuamente a lo largo del ciclo celular. El orgánulo posee dos membranas: externa e interna. Desde la membrana interna, se extienden hacia el interior pliegues llamados crestas. El espacio interno está lleno de una matriz, la principal sustancia homogénea o de grano fino de la célula. Contiene una molécula de ADN en anillo, ARN específico y gránulos de sales de calcio y magnesio. Las enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa (un complejo de citocromos b, c, a y a3) y la transferencia de electrones se encuentran fijadas en la membrana interna. Esta membrana es una membrana convertidora de energía que transforma la energía química de la oxidación del sustrato en energía que se acumula en forma de ATP, fosfato de creatina, etc. La membrana externa contiene enzimas implicadas en el transporte y la oxidación de ácidos grasos. Las mitocondrias son capaces de auto-reproducirse.
La función principal de las mitocondrias es la oxidación biológica aeróbica (respiración tisular con el uso de oxígeno por la célula), un sistema para aprovechar la energía de las sustancias orgánicas y liberarla gradualmente en la célula. En el proceso de respiración tisular, se produce una transferencia secuencial de iones de hidrógeno (protones) y electrones a través de diversos compuestos (aceptores y donantes) hacia el oxígeno.
Durante el catabolismo de los aminoácidos, se forman carbohidratos, grasas, glicerol, dióxido de carbono, agua, acetil coenzima A, piruvato, oxaloacetato y cetoglutarato, que posteriormente entran en el ciclo de Krebs. Los iones de hidrógeno resultantes son absorbidos por los nucleótidos de adenina (NAD + ) y flavina (FAD + ). Las coenzimas reducidas NADH y FADH se oxidan en la cadena respiratoria, representada por cinco complejos respiratorios.
Durante el proceso de transferencia de electrones, se acumula energía en forma de ATP, fosfato de creatina y otros compuestos macroérgicos.
La cadena respiratoria está representada por 5 complejos proteicos que realizan todo el complejo proceso de oxidación biológica (Tabla 10-1):
- 1er complejo - NADH-ubiquinona reductasa (este complejo consta de 25 polipéptidos, la síntesis de 6 de los cuales está codificada por el ADNmt);
- 2º complejo - succinato-ubiquinona oxidorreductasa (consta de 5-6 polipéptidos, incluida la succinato deshidrogenasa, codificada solo por el ADNmt);
- 3er complejo - citocromo C oxidorreductasa (transfiere electrones de la coenzima Q al complejo 4, consta de 9-10 proteínas, la síntesis de una de ellas está codificada por el ADNmt);
- 4º complejo - citocromo oxidasa [consta de 2 citocromos (a y a3), codificados por el ADNmt];
- 5º complejo - H + -ATPasa mitocondrial (consta de 12-14 subunidades, realiza la síntesis de ATP).
Además, los electrones de cuatro ácidos grasos que experimentan oxidación beta son transferidos por una proteína de transporte de electrones.
Otro proceso importante tiene lugar en las mitocondrias: la betaoxidación de los ácidos grasos, que da lugar a la formación de acetil-CoA y ésteres de carnitina. En cada ciclo de oxidación de ácidos grasos se producen cuatro reacciones enzimáticas.
La primera etapa la proporcionan las acil-CoA deshidrogenasas (de cadena corta, media y larga) y 2 transportadores de electrones.
En 1963, se estableció que las mitocondrias poseen su propio genoma único, heredado por vía materna. Está representado por un único cromosoma anular pequeño de 16.569 pb de longitud, que codifica dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 subunidades de los complejos enzimáticos de la cadena de transporte de electrones (siete de ellas pertenecen al complejo 1, una al complejo 3, tres al complejo 4 y dos al complejo 5). La mayoría de las proteínas mitocondriales implicadas en los procesos de fosforilación oxidativa (unas 70) están codificadas por el ADN nuclear y solo el 2 % (13 polipéptidos) se sintetiza en la matriz mitocondrial bajo el control de genes estructurales.
La estructura y el funcionamiento del ADNmt difieren del genoma nuclear. En primer lugar, no contiene intrones, lo que le confiere una alta densidad génica en comparación con el ADN nuclear. En segundo lugar, la mayoría del ARNm no contiene secuencias 5'-3' no traducidas. En tercer lugar, el ADNmt posee un bucle D, que constituye su región reguladora. La replicación es un proceso de dos pasos. También se han identificado diferencias en el código genético del ADNmt respecto al ADN nuclear. Cabe destacar especialmente que existe un gran número de copias del primero. Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias o más. Considerando que las células pueden contener cientos y miles de mitocondrias, es posible la existencia de hasta 10 000 copias de ADNmt. Es muy sensible a las mutaciones y actualmente se han identificado 3 tipos de dichos cambios: mutaciones puntuales de proteínas que codifican genes de mtADN (mutaciones mit), mutaciones puntuales de genes de mtADN-ARNt (mutaciones sy/7) y grandes reordenamientos de mtADN (mutaciones p).
Normalmente, todo el genotipo celular del genoma mitocondrial es idéntico (homoplasmia), pero cuando se producen mutaciones, una parte del genoma permanece idéntica, mientras que la otra se altera. Este fenómeno se denomina heteroplasmia. La manifestación de un gen mutante ocurre cuando el número de mutaciones alcanza un nivel crítico (umbral), tras el cual se produce una alteración de los procesos bioenergéticos celulares. Esto explica que, con alteraciones mínimas, los órganos y tejidos más dependientes de la energía (sistema nervioso, cerebro, ojos, músculos) sean los primeros en verse afectados.
Síntomas de enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por una marcada diversidad de manifestaciones clínicas. Dado que los sistemas más dependientes de energía son el muscular y el nervioso, son los primeros en ser afectados, por lo que se manifiestan los signos más característicos.
Clasificación
No existe una clasificación unificada de las enfermedades mitocondriales debido a la incertidumbre sobre la contribución de las mutaciones del genoma nuclear a su etiología y patogénesis. Las clasificaciones existentes se basan en dos principios: la participación de la proteína mutante en las reacciones de fosforilación oxidativa y si la proteína mutante está codificada por el ADN mitocondrial o nuclear.
[ Diagnóstico de enfermedades mitocondriales
Los estudios morfológicos son de especial importancia en el diagnóstico de la patología mitocondrial. Debido a su gran valor informativo, a menudo se requieren biopsias de tejido muscular y análisis histoquímico de las biopsias obtenidas. Se puede obtener información importante examinando simultáneamente el material mediante microscopía óptica y electrónica.
¿Qué es necesario examinar?
¿Qué pruebas son necesarias?
Tratamiento de enfermedades mitocondriales
Hasta la fecha, el tratamiento eficaz de las enfermedades mitocondriales sigue siendo un problema sin resolver. Esto se debe a varios factores: dificultades en el diagnóstico precoz, escaso estudio de los vínculos individuales en la patogénesis de las enfermedades, la rareza de algunas formas de patología, la gravedad del paciente debido a la naturaleza multisistémica de la lesión, lo que dificulta la evaluación del tratamiento, y la falta de una visión unificada sobre los criterios de eficacia de la terapia. Los métodos de corrección farmacológica se basan en el conocimiento adquirido de la patogénesis de cada forma de enfermedad mitocondrial.