La edición genética CRISPR es muy prometedora para tratar una forma rara de ceguera

La degeneración retiniana puede ser hereditaria o adquirida. En el primer caso, se trata de una enfermedad incurable y progresiva. Un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine exploró el posible uso de la edición genética para corregir una degeneración retiniana congénita llamada CEP290, que causa pérdida prematura de la visión.

Las degeneraciones retinianas hereditarias son causadas por mutaciones patógenas en cualquiera de más de 280 genes. Estas mutaciones provocan el mal funcionamiento y la muerte de los fotorreceptores (conos y bastones fotosensibles) de la retina, lo que provoca pérdida de visión en las personas afectadas. Estas afecciones son una de las principales causas de ceguera en todo el mundo.

En la degeneración retiniana asociada a CEP290 o amaurosis de Leber, la proteína centrosómica 290 mutada (CEP290) causa ceguera parcial o completa durante los primeros diez años de vida. Por lo tanto, es la principal causa de ceguera genética infantil causada por daño retiniano.

Una variante genética, denominada p.Cys998X, representa más de tres cuartas partes de los casos de esta afección solo en EE. UU. El funcionamiento normal de CEP290 se ve bloqueado por la inserción de un único segmento codificante durante la transcripción. La deficiencia de esta molécula altera la acción ciliar normal sobre los fotorreceptores.

Actualmente no existe cura. Los cuidados paliativos incluyen el uso de lupas y braille, así como modificaciones en el hogar para crear un entorno seguro para las personas con discapacidad visual.

A nivel tisular, los bastones y conos se desorganizan en los segmentos externos de la retina debido a la ausencia de cilios sensoriales en este estado. Los bastones en la retina periférica media mueren, mientras que los conos persisten en la mácula, el punto central de la retina.

Un rasgo característico de estos pacientes es la desconexión entre la estructura y la función retiniana. Los componentes proximales de la vía visual permanecen intactos, lo que sugiere que los fotorreceptores de estos ojos podrían utilizarse para restaurar la visión. Diversos enfoques en exploración incluyen el uso de oligonucleótidos para prevenir la expresión del exón insertado o la administración de una versión en miniatura del gen CEP290 en la célula.

La tecnología más reciente consiste en la edición genética mediante la inyección de EDIT-101. Se basa en el uso del sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) en combinación con la proteína 9 asociada a CRISPR (Cas9) para eliminar la variante patógena IVS26. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de esta terapia.

Los investigadores decidieron realizar un estudio abierto en el que los participantes recibieron dosis únicas del fármaco en orden ascendente. Este estudio de fase 1-2 tuvo como objetivo evaluar la seguridad del fármaco, así como evaluar resultados secundarios de eficacia.

Los criterios de valoración de seguridad incluyeron eventos adversos y toxicidad inaceptable que impidieron el uso de la dosis de interés. La eficacia se midió mediante diversas medidas, como la agudeza visual corregida, la sensibilidad retiniana, la evaluación de la calidad de vida relacionada con la visión y las pruebas de movilidad para navegación visual.

El gen EDIT-101 se inyectó en doce adultos y dos niños. Los adultos tenían entre 17 y 63 años, mientras que los niños tenían nueve y catorce, respectivamente. Todos presentaban al menos una copia de la variante IV26.

Las dosis variaron de 6×10^11 genomas vectoriales/ml a 3×10^12 genomas vectoriales/ml. Dos, cinco y cinco adultos recibieron dosis baja, media y alta, respectivamente. Los niños recibieron la dosis media.

Todas las inyecciones se administraron en el ojo con peor resultado, el ojo de estudio.

¿Qué mostró el estudio? La mayoría de los participantes presentaron una pérdida grave de agudeza visual inferior a 1,6 logMAR. La agudeza visual solo pudo evaluarse mediante la Prueba de Visión Vestigial de Berkeley. La sensibilidad espectral aumentó al menos en 3 unidades logarítmicas y la función de los bastones fue indetectable en todos los participantes.

Sin embargo, el espesor de la capa de fotorreceptores estaba dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes, como se esperaba.

La mayoría de los efectos secundarios fueron leves, aproximadamente una quinta parte fueron moderados y solo el 40 % estuvieron relacionados con el tratamiento. No se presentaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento ni toxicidades limitantes de la dosis. La estructura retiniana no mostró alteraciones adversas, lo que demuestra una seguridad aceptable del fármaco.

En cuanto a su eficacia, un estudio preliminar mostró mejoras significativas en la visión de conos con respecto a los niveles iniciales en seis pacientes. De estos, cinco mostraron una mejora en al menos otra área.

Se observó una mejora en al menos uno de los siguientes dominios (agudeza visual mejor corregida, sensibilidad a la luz roja o movilidad basada en la visión) en nueve pacientes, o casi dos de cada tres en todo el grupo. Casi el 80 % presentó mejoras en al menos una medida de rendimiento, y seis pacientes presentaron mejoras en dos o más medidas.

Cuatro pacientes mostraron un aumento de 0,3 logMAR en la agudeza visual mejor corregida, cumpliendo así los criterios de una mejoría clínicamente significativa. De ellos, tres informaron una mejoría tan solo tres meses después de la inyección. El cambio medio en este parámetro para todo el grupo fue de -0,21 logMAR.

En casi la mitad del grupo (6/14), la sensibilidad de los conos a la luz en diferentes frecuencias (roja, blanca y azul) mostró un aumento visualmente significativo en el ojo de estudio en comparación con el ojo de control, en algunos casos después de tan solo tres meses. Todos recibieron dosis medias y altas. Dos mostraron una mejora de >1 logMAR, el máximo posible para los conos solos.

La sensibilidad mediada por los conos fue mayor en los pacientes con mayor deterioro al inicio. Casi todos los pacientes con mejoría en la función de los conos también mostraron mejoría en una o más medidas adicionales.

Cuatro participantes mostraron una mejora visualmente significativa en su capacidad para navegar por senderos más complejos en comparación con el valor inicial, uno de los cuales continuó mostrando esta mejora durante al menos dos años.

Seis participantes experimentaron aumentos clínicamente significativos en las puntuaciones de calidad de vida relacionada con la visión.

"Estos resultados confirman la presencia de una edición genética productiva in vivo por EDIT-101, niveles terapéuticos de expresión de la proteína CEP290 y una función mejorada de los fotorreceptores de cono".

Este pequeño estudio demostró un alto perfil de seguridad y una mejor función de los fotorreceptores tras la administración de EDIT-101 a los participantes. Estos resultados respaldan la realización de estudios in vivo adicionales sobre la edición génica CRISPR-Cas9 para el tratamiento de las degeneraciones retinianas hereditarias causadas por la variante IVS26 CEP290 y otras causas genéticas.

Entre las áreas que merecen mayor investigación se encuentra el hallazgo de que una mejor función de los conos tras la terapia no equivale a una mejor agudeza visual, lo cual es una medida clínicamente significativa. En segundo lugar, una intervención temprana puede producir mejores resultados. Finalmente, la focalización en ambas copias del gen puede resultar en un mayor beneficio terapéutico.