Sal, glía y presión: la microglía activa las neuronas al "podar" los astrocitos y aumenta la presión

El equipo de McGill demostró cómo la microglía (las células inmunitarias del cerebro) puede reconfigurar la actividad neuronal mediante la reconfiguración física de los astrocitos vecinos. En un modelo de rata alimentado con una dieta alta en sal, la microglía reactiva se acumula alrededor de las neuronas secretoras de vasopresina en el hipotálamo. Fagocitan ("podan") los procesos astrocíticos, lo que dificulta la captación de glutamato en las sinapsis. Esto provoca que el glutamato se "desborde" hacia los receptores NMDA extrasinápticos, provocando una sobreexcitación neuronal. Como resultado, se activa el sistema de vasopresina y los animales desarrollan hipertensión dependiente de la sal. Bloquear la "poda" microglial de los astrocitos reduce la sobreexcitación neuronal y el efecto hipertensor de la sal.

Antecedentes del estudio

Las neuronas no trabajan solas: su actividad está finamente sincronizada por las células gliales. Los astrocitos son especialmente importantes, con sus delgados procesos perisinápticos que abrazan firmemente las sinapsis, eliminando el exceso de glutamato e iones (a través de transportadores EAAT), amortiguando K⁺ y evitando así la sobreexcitación. Estos procesos son móviles: en diferentes estados fisiológicos, desde cambios osmóticos hasta la lactancia, los astrocitos pueden abrir o, por el contrario, atraer procesos, modificando el grado de cobertura sináptica y la tasa de "limpieza" de mediadores. Un ejemplo clásico de dicha plasticidad se ha descrito desde hace tiempo en el hipotálamo: con el consumo crónico de sal, la capa astrocítica de las neuronas magnocelulares (vasopresina/oxitocina) disminuye, pero el mecanismo de esta reestructuración seguía sin estar claro.

La segunda figura clave es la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Además de estar "activas" durante la inflamación, son capaces de modelar las redes neuronales: durante el desarrollo y la enfermedad, la microglía "recorta" las sinapsis fagocitando el exceso de elementos. Era lógico suponer que también podría influir en la estructura de los astrocitos, pero prácticamente no existían pruebas directas ni relaciones causales. La pregunta era: si la microglía se activa localmente, ¿puede eliminar físicamente los procesos astrocíticos y, por lo tanto, aumentar indirectamente la excitabilidad de las neuronas?

El contexto de este problema es la hipertensión sensible a la sal. El exceso de sal eleva la presión arterial no solo a través de los riñones y los vasos sanguíneos, sino también a través del cerebro: se activan los nódulos osmosensoriales y las neuronas que secretan vasopresina, lo que aumenta la retención de agua y el tono vascular. Si los astrocitos pierden sus "manguitos" sinápticos durante una dieta alta en sal, el glutamato se depura con menor eficacia y puede extenderse a los receptores NMDA extrasinápticos, aumentando la excitación de las neuronas vasopresínicas. Sin embargo, no se ha aclarado quién desencadena esta reorganización estructural de los astrocitos ni si es posible intervenir para romper la cadena "sal → cerebro → presión arterial".

En este contexto, el presente trabajo pone a prueba una hipótesis específica: un alto nivel de sal localmente reactiva la microglía alrededor de las neuronas vasopresínicas; estas, a su vez, fagocitan los procesos astrocíticos perisinápticos, reduciendo la depuración de glutamato. Esto provoca la activación de los receptores NMDA extrasinápticos, un aumento de la actividad de estas neuronas y, en consecuencia, un aumento de la presión arterial dependiente de la vasopresina. La relación aplicada también es crucial: si se bloquea la "poda" microglial, ¿será posible reducir la sobreexcitación neuronal y la hipertensión dependiente de la sal? La respuesta a esta pregunta cierra la brecha existente desde hace tiempo entre la plasticidad astrocítica observada y los resultados fisiológicos reales.

¿Por qué es esto importante?

Las células gliales suelen considerarse el "personal de servicio" de las neuronas. Este trabajo va un paso más allá: la microglía es una orquestadora activa de la red neuronal, modificando la estructura de los astrocitos y, por lo tanto, optimizando la transmisión sináptica. Esto vincula el estilo de vida (exceso de sal) con la mecánica neurona-glía-neurona y, en última instancia, con la presión arterial. Proporciona una explicación plausible de cómo la sal eleva la presión arterial a través del cerebro, no solo a través de los riñones y los vasos sanguíneos.

Cómo funciona (mecanismo - paso a paso)

• Sal → microglía reactiva. Con una dieta alta en sal, se forma una capa de microglía activada alrededor de las neuronas de vasopresina (localmente, no en todo el cerebro).
• Microglía → "poda" de astrocitos. La microglía fagocita los procesos perisinápticos de los astrocitos, reduciendo su cobertura neuronal.
• Menos astrocitos → más glutamato. La depuración de glutamato se reduce, lo que produce una sobreexcitación hacia los receptores NMDA extrasinápticos.
• Impulso NMDA → hiperactivación neuronal. Las células secretoras de vasopresina se activan y aumentan la respuesta hormonal.
• Vasopresina → hipertensión. La presión arterial aumenta debido a la retención de líquidos y a los efectos vasculares.
• Inhibición de la poda → protección. El bloqueo farmacológico/genético de la poda microglial normaliza la actividad neuronal y atenúa la hipertensión dependiente de sal.

¿Qué hicieron exactamente?

Los investigadores tomaron un ejemplo clásico de plasticidad estructural de los astrocitos: la pérdida de sus procesos perisinápticos en el sistema magnocelular del hipotálamo durante el consumo crónico de sal. Se centraron en las neuronas vasopresínicas y demostraron:

• La microglía se acumula localmente precisamente aquí en el contexto de la sal;
• absorbe los procesos astrocíticos, reduciendo la cobertura astrocítica de las neuronas;
• Esto conduce a una alteración de la depuración del glutamato y a la activación de los receptores NMDA extrasinápticos;
• La inhibición de la poda microglial reduce la actividad neuronal y atenúa la hipertensión inducida por sal.

¿Qué significa esto para la fisiología de la presión?

Tradicionalmente, la sal se ha vinculado con la presión arterial a través de la reabsorción renal de sodio/agua y la rigidez vascular. Aquí se añade un vínculo central: sal → microglía → astrocitos → glutamato → vasopresina → presión arterial. Esto explica por qué las intervenciones neuronales (p. ej., dirigidas a los ganglios osmorreguladores) afectan la hipertensión y por qué la dieta puede actuar de forma rápida y eficaz a través de las redes cerebrales.

¿Para quién es esto especialmente relevante?

• Para personas con hipertensión sensible a la sal y aquellas cuya presión arterial aumenta cuando comen alimentos salados.
• Pacientes con trastornos del equilibrio agua-sal (insuficiencia cardíaca, disminución del FG), donde el eje de la vasopresina ya está tenso.
• Para investigadores que desarrollan objetivos antiinflamatorios/microgliales para enfermedades cardiometabólicas.

¿Qué hay de nuevo en comparación con las ideas anteriores?

• La glía como factor causal, no como fondo: la microglía reconfigura estructuralmente los astrocitos, modificando la excitabilidad neuronal.
• Los receptores NMDA extrasinápticos pasan a primer plano como "amplificadores" del influjo de glutamato.
• Localidad del efecto: no todo el cerebro, sino un nodo de neuronas de vasopresina: un punto de aplicación para futuras intervenciones.

Limitaciones y precisión de la interpretación

Este trabajo se realiza en ratas; es necesario evaluar su transferibilidad en humanos. La poda de astrocitos es un proceso dinámico: es importante determinar si la reestructuración es reversible y con qué rapidez. Es necesario aclarar los mecanismos: ¿qué señales microgliales desencadenan la fagocitosis de los procesos astrocíticos? ¿Qué papel desempeñan el complemento, las citocinas y los receptores de reconocimiento? ¿Y dónde se encuentra el límite entre la adaptación y la patología con una ingesta moderada o alta de sal?

¿Qué sigue? (Ideas para la próxima ola de investigación)

• Objetivos terapéuticos:
  • moléculas que controlan la fagocitosis microglial (complemento, TREM2, etc.);
  • transportadores de glutamato de astrocitos (EAAT1/2) para restablecer el aclaramiento;
  • receptores NMDA extrasinápticos como "controles de volumen".
• Estudios de marcadores en humanos: neuroimagen de la inflamación glial, firmas plasmáticas/LCR, eje renina-angiotensina-vasopresina.
• Nutrición y comportamiento: ¿Con qué rapidez una dieta alta en sal revierte la remodelación glial? ¿La actividad física y el sueño actúan como moderadores?

Conclusión

Una dieta alta en sal puede eludir las vías periféricas clásicas y elevar la presión arterial en el cerebro: la microglía absorbe los "manguitos" protectores de los astrocitos, el glutamato se libera, los receptores NMDA impulsan las neuronas y la vasopresina, la presión arterial. Esta es una conexión significativa entre la plasticidad estructural de la glía y la cardiometabólica. En la práctica, refuerza el consejo principal: menos sal: menos razones para que la glía "reconstruya" las redes neuronales de presión y, en el futuro, intervenciones dirigidas que devolverán a los astrocitos su función de "amortiguación".

Fuente: Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. La microglía regula la actividad neuronal mediante la remodelación estructural de los astrocitos. Neuron (en prensa, 2025). Versión preimpresa: bioRxiv, 19 de febrero de 2025, doi:10.1101/2025.02.18.638874.