Hiperbilirrubinemia

El estado clínico causado por un aumento del nivel sanguíneo del pigmento biliar bilirrubina se define como hiperbilirrubinemia, que suele ser un signo de una enfermedad o patología subyacente.

En la CIE-10, la hiperbilirrubinemia en adultos se clasifica como E80.7 (trastorno no especificado del metabolismo de la bilirrubina) (en la sección Trastornos metabólicos); en lactantes, como P59.0 (ictericia neonatal). La hiperbilirrubinemia sin ictericia se clasifica como una desviación de la norma detectada en un análisis de sangre (código R17.9).

Epidemiología

Según algunos estudios clínicos, se estima que la prevalencia de hiperbilirrubinemia sinónima de ictericia es aproximadamente del 4-12% de la población general.

En el 46% de los casos se asocia a hepatitis viral; en el 30% de los casos, a enfermedad hepática alcohólica; en el 2% de los casos, a anemia hemolítica y en el 2% de los casos, al síndrome de Gilbert.

El aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre causado por la hepatitis viral se observa generalmente en pacientes jóvenes, y en la cirrosis hepática y el cáncer de hígado, en los ancianos.

En los primeros días de vida, aproximadamente en el 60-80% de todos los recién nacidos sanos nacidos a término se desarrolla algún grado de hiperbilirrubinemia y, en dos tercios de los casos, por razones fisiológicas.

Y casi el 10% de los bebés amamantados experimentan ictericia persistente (síndrome de Lucy-Driscoll) durante las primeras semanas después del nacimiento.

Causas hiperbilirrubinemia

Durante la descomposición metabólica natural de los glóbulos rojos "caducados" (hemólisis fisiológica), también se destruye la hemoglobina, el pigmento sanguíneo transportador de oxígeno, compuesto por proteínas y hemo (un componente no proteico que contiene hierro). Durante la descomposición del hemo, primero se forma el pigmento biliar biliverdina y, posteriormente, con la ayuda de enzimas de los macrófagos del sistema fagocítico mononuclear, se forma la bilirrubina en el hígado. Esta entra en la bilis y, con ella, en el intestino; una pequeña parte entra en la sangre, donde su contenido normalmente no supera los 1-1,2 mg/dl (17 μmol/litro).

Sin embargo, en ciertas enfermedades y patologías, este indicador puede ser anormalmente alto. Es decir, un nivel elevado de bilirrubina en sangre no es una enfermedad, sino un signo de un proceso patológico: una alteración del metabolismo de la bilirrubina.

Sus causas suelen dividirse en extrahepáticas e intrahepáticas. Las causas intrahepáticas incluyen:

• hepatitis viral (A, B, C, D, E, HSV), alcohólica, autoinmune, inducida por fármacos;
• colestasis intrahepática - estancamiento de la bilis;
• enfermedad hepática alcohólica;
• cambios distróficos en el hígado y su disfunción, en particular, en la enfermedad del hígado graso, así como en la cirrosis hepática y los tumores;
• sarcoidosis y amiloidosis hepática.

Los expertos atribuyen las siguientes causas extrahepáticas de hiperbilirrubinemia:

• inflamación de los conductos biliares, que conduce a su estenosis;
• colelitiasis – enfermedad de cálculos biliares;
• cálculos del conducto biliar común (colédoco);
• estasis biliar extrahepática, que se produce debido a un quiste del conducto biliar común o del páncreas, así como debido a una disfunción de los esfínteres del tracto biliar;
• inflamación aguda y crónica del páncreas – pancreatitis;
• neoplasias malignas de la vesícula biliar, de los conductos biliares o del páncreas;
• anemia hemolítica (asociada con una mayor destrucción de glóbulos rojos);
• anemia hemolítica inducida por fármacos.

La hiperbilirrubinemia durante el embarazo, dos tercios de la cual ocurre en el tercer trimestre, puede ser el resultado tanto de la presencia de cálculos en la vesícula biliar y el flujo lento de salida de bilis - colestasis intrahepática del embarazo, y la hemólisis acelerada de los glóbulos rojos en el síndrome HELLP - una complicación de la preeclampsia.

Lea también:

• Causas del aumento de bilirrubina en la sangre
• Causas de la ictericia

Factores de riesgo

El riesgo de trastornos del metabolismo de la bilirrubina con un aumento de su nivel en el torrente sanguíneo sistémico aumenta por:

• procesos inflamatorios en el hígado de etiología parasitaria (en caso de infección por duelas del gato, equinococos, fasciola, leishmania, esquistosomas, etc.);
• abuso de alcohol;
• tumores malignos de la vesícula biliar o del hígado, así como leucemia;
• anemia hemolítica hereditaria, anemia hemolítica autoinmune y anemia de células falciformes;
• violación del equilibrio ácido-base en el cuerpo - acidosis metabólica;
• una disminución del nivel de albúmina sintetizada por el hígado en la sangre – hipoalbuminemia;
• reacción transfusional hemolítica;
• septicemia;
• Síndrome de rechazo en el trasplante de hígado.

En los niños, estos factores pueden incluir: hepatitis B congénita, fibrosis hepática congénita, síndrome o enfermedad de Caroli (agrandamiento congénito de la luz de los conductos biliares intrahepáticos), enfermedades metabólicas, eritropoyesis ineficaz e hiperplasticidad de la médula ósea (por ejemplo, en el síndrome mielodisplásico).

Patogenesia

El desarrollo de la hiperbilirrubinemia se basa en una alteración del metabolismo de la bilirrubina, y la patogenia de este estado clínico se debe ya sea por la incapacidad de transformar adecuadamente el producto de la degradación de los glóbulos rojos, o por problemas con su eliminación del organismo (debido a la obstrucción de los conductos biliares o daño a las células del hígado), o por la destrucción acelerada de los glóbulos rojos (aumento de la hemólisis).

La bilirrubina total en sangre se divide en bilirrubina indirecta (libre, no unida o no conjugada) y bilirrubina directa (unida o conjugada). Según cuál de ellas se encuentre anormalmente elevada en sangre, existen diferentes tipos de esta afección clínica:

• hiperbilirrubinemia indirecta o hiperbilirrubinemia no conjugada (con un contenido de bilirrubina libre superior al 85%);
• hiperbilirrubinemia directa o hiperbilirrubinemia conjugada.

¿Qué es la conjugación de la bilirrubina? En promedio, un adulto produce 4 mg de bilirrubina por kilogramo de peso corporal. En las células hepáticas, bajo la acción de la enzima UDP-glucuronil transferasa (uridina difosfato glucuronosil transferasa o UDPGT), se produce la unión o conjugación (del latín conjugatio, conexión) de la bilirrubina libre o indirecta, insoluble en líquidos fisiológicos pero liposoluble, con ácido glucurónico (beta-D-glucurónico). Este proceso se conoce como glucuronidación o conjugación glucurónica, y no solo se produce la bilirrubina: al combinarse con este ácido (que forma glucurónidos solubles), se eliminan del organismo sustancias nocivas de origen exógeno y endógeno, así como metabolitos de fármacos.

Así, la bilirrubina de un estado libre pasa a uno unido: la forma conjugada de la bilirrubina - bilirrubina directa en la sangre (diglucurónido de bilirrubina) es soluble en agua y menos tóxica para el cuerpo. Con la ayuda de la proteína MRP2 (resistencia a múltiples fármacos), se transporta a través de las membranas plasmáticas de los hepatocitos y entra en los capilares biliares. Desde aquí, junto con la bilis, la bilirrubina conjugada se secreta en el intestino delgado, donde una parte insignificante de ella se reabsorbe y se devuelve de nuevo al hígado, y la mayoría es filtrada por los riñones y excretada del cuerpo con la orina. Parte de la bilirrubina no conjugada con la bilis entra en el intestino, donde, bajo la acción de las enzimas de la microbiota intestinal, se transforma en estercobilina (que se excreta con las heces) y urobilina, que se elimina con la orina.

La patogenia de la hiperbilirrubinemia no conjugada en los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar está asociada precisamente con una violación de la conjugación de la bilirrubina debido a una deficiencia de la enzima UDFGT.

En la hepatitis, la inflamación hepática de diversos orígenes, la estasis biliar intrahepática y extrahepática, el estrechamiento del conducto biliar común o de los conductos biliares, y los problemas con la eliminación de la bilirrubina conjugada, conducen a hiperbilirrubinemia conjugada (directa). Además, en estas patologías, se activa la enzima lisosomal beta-glucuronidasa, lo que provoca la desconjugación de los glucurónidos de bilirrubina y un aumento de la concentración de bilirrubina libre en sangre.

El mecanismo fisiopatológico del aumento de los niveles de bilirrubina en sangre en los síndromes de Dubin-Johnson y Rotor también se explica por una disminución de la capacidad del organismo para excretar bilirrubina, y la hiperbilirrubinemia intermitente o crónica en pacientes con estas anomalías es conjugada. Todos estos síndromes son hiperbilirrubinemia hereditaria o congénita.

En todos los síndromes con una deficiencia genéticamente determinada de la enzima hepática UDFGT y mutaciones en los genes de las proteínas de transporte, se desarrolla hiperbilirrubinemia crónica.

La hiperbilirrubinemia no hemolítica no conjugada en estos mismos síndromes se define como hiperbilirrubinemia funcional o hiperbilirrubinemia benigna. Un aumento de la bilirrubina en sangre se acompaña de un aumento moderado de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, con ictericia crónica o transitoria sin alteraciones estructurales ni disfunción hepática, así como sin estasis biliar ni aumento de la degradación de eritrocitos.

La hiperbilirrubinemia hemolítica se refiere a la hiperbilirrubinemia indirecta con aumento de la formación de bilirrubina durante la degradación acelerada o incrementada de los eritrocitos (incluso debido a la síntesis insuficiente de las enzimas eritrocitarias mencionadas: G6PD y piruvato quinasa). Al igual que en los casos de anemia hemolítica, el hígado simplemente no puede gestionar la conjugación glucurónica y la transformación de una gran cantidad de bilirrubina, lo que provoca un aumento en el nivel de bilirrubina no conjugada.

Síntomas hiperbilirrubinemia

Un nivel elevado de bilirrubina en sangre (superior a 2 mg/dl o 34 μmol/litro) se manifiesta con ictericia, cuyos primeros signos son ictericia (coloración amarillenta) en la piel, las mucosas y el blanco de los ojos (debido al depósito de bilirrubina no conjugada), así como orina oscura, heces descoloridas y picazón en la piel. Todos los detalles en la publicación: Síntomas de ictericia.

La hiperbilirrubinemia no conjugada se manifiesta como ictericia suprahepática (hemolítica), mientras que la hiperbilirrubinemia conjugada se caracteriza por ictericia hepática (parenquimatosa) con deterioro de la función hepática e ictericia subhepática (mecánica) con presencia de grasa en las heces (esteatorrea), dolor abdominal, náuseas, vómitos y pérdida de peso.

Los grados de hiperbilirrubinemia se determinan por el nivel máximo de bilirrubina total en el suero sanguíneo:

• En la primera etapa, el nivel de bilirrubina total está en el rango de 12-15 mg/dl;
• en el segundo grado – 15-20 mg/dl;
• en el tercer grado – 20-30 mg/dl;
• En el cuarto grado, el nivel de bilirrubina total en el suero es ˃ 30 mg/dl.

Es mejor evaluar el cuadro clínico de ictericia con coloración amarillenta de la esclerótica de los ojos cuando el nivel de bilirrubina sérica es >2,5-3 mg/dl.

Complicaciones y consecuencias

Algunos pacientes con ictericia no experimentan consecuencias a largo plazo y se recuperan completamente; en otros, la hiperbilirrubinemia y la aparición de ictericia pueden ser el primer signo de una afección potencialmente mortal.

El tipo de complicación y la gravedad de las consecuencias varían dependiendo de la causa subyacente del aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre que causó la ictericia.

Las posibles complicaciones en adultos incluyen: anemia, hepatitis crónica, desequilibrio electrolítico, sangrado, disfunción hepática e insuficiencia renal.

Entre las posibles complicaciones de la hiperbilirrubinemia durante el embarazo, los expertos incluyen el parto prematuro; la deficiencia de vitamina K con riesgo de sangrado severo durante el parto debido a la disminución de la coagulación sanguínea; sufrimiento fetal; entrada de meconio al líquido amniótico; problemas respiratorios en el recién nacido.

En los recién nacidos, la complicación más grave es el deterioro de la función cerebral. La bilirrubina no conjugada es neurotóxica y, cuando su nivel en el torrente sanguíneo sistémico aumenta significativamente (˃20-25 mg/dl), atraviesa la barrera hematoencefálica y se deposita en los núcleos basal y subcortical del cerebro, causando daño al sistema nervioso central. En los recién nacidos, esta complicación se denomina ictericia nuclear, y la mayoría de los supervivientes experimentan parálisis cerebral, así como pérdida auditiva y visual.

Diagnostico hiperbilirrubinemia

El diagnóstico de la hiperbilirrubinemia incluye la anamnesis (incluyendo los antecedentes familiares) y el examen físico, así como pruebas de laboratorio: análisis de sangre (general, niveles de hemoglobina y albúmina, bilirrubina total en sangre); análisis de sangre para pruebas de función hepática (determinación de la actividad de las principales enzimas hepáticas), fosfatasa alcalina, UDP-glucuronil transferasa (UDP-glucuronil transferasa), antígenos del virus de la hepatitis, alfa-1 antitripsina, pruebas de antiglobulina de Coombs.

Se utilizan diagnósticos instrumentales: radiografía de hígado y vías biliares, colescintigrafía, colecistografía ecográfica, gammagrafía hepatobiliar radioisotópica, ecografía (TC o RM) de la cavidad abdominal.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia debe incluir trastornos congénitos y adquiridos del metabolismo de la bilirrubina, sus causas intrahepáticas y extrahepáticas, hemoglobinuria y otras hemoglobinopatías, ictericia inducida por fármacos, etc.

Para obtener más información, consulte – Diagnóstico de ictericia

Tratamiento hiperbilirrubinemia

En adultos, la hiperbilirrubinemia en sí no requiere tratamiento, y su manifestación en forma de ictericia sí se trata. El tratamiento de la ictericia depende en gran medida de la causa subyacente.

Para la hepatitis viral se utilizan medicamentos antivirales e inmunomoduladores (Pegintron, Ribavirina, etc.), Ademetionina o Heptral; para la infiltración de hígado graso -Hepa-Merz; para la invasión parasitaria del hígado - medicamentos antihelmínticos ( Mebendazol, etc.); para la cirrosis biliar del hígado - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin, etc.

En caso de estasis biliar, la colestasis se trata con la prescripción de medicamentos coleréticos.

El fenobarbital puede utilizarse para reducir el nivel de bilirrubina indirecta en sangre en niños (dos veces al día durante una semana, 1,5-2,0 mg/kg). Además de su acción principal (anticonvulsivante, sedante e hipnótica), este fármaco puede estimular el sistema enzimático microsomal del hígado, inducir las enzimas hepáticas y acelerar la conjugación glucurónica de la bilirrubina.

Además, para la ictericia neonatal que no dura más de cinco días (con una dosis diaria total de 10 mg/kg), se puede utilizar Zixorin, un agente hepatoprotector que activa la conjugación glucurónica en el hígado. Entre sus efectos secundarios se incluyen náuseas.

En casos graves se administra inmunoglobulina por vía intravenosa, se realiza plasmaféresis y/o exanguinotransfusión.

La fototerapia para la hiperbilirrubinemia es un tratamiento fisioterapéutico de la ictericia neonatal que utiliza luz azul con una longitud de onda de 450-470 nm. Al irradiar la piel, la bilirrubina no conjugada en la capa subcutánea absorbe las ondas de luz, lo que provoca su fotooxidación con la formación de un isómero hidrosoluble que ingresa al torrente sanguíneo y se excreta en la bilis y la orina.

En caso de anemia por hemólisis de glóbulos rojos, puede ser necesaria una transfusión sanguínea. También puede requerirse tratamiento quirúrgico para extirpar cálculos en las vías biliares, dilatarlas, extirpar un quiste del colédoco o del páncreas, así como tumores que obstruyan la salida de la bilis.

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Prevención

¿Es posible prevenir la hiperbilirrubinemia y la ictericia en adultos? La vacunación puede ayudar a prevenir las hepatitis A y B. Para prevenir la formación de cálculos biliares, es necesario normalizar el nivel de colesterol en sangre, perder peso, evitar las comidas grasas y fritas, y hacer más ejercicio. Si no se abusa del alcohol, no habrá riesgo de hepatitis alcohólica ni de enfermedad hepática alcohólica.

Además, los medicamentos deben tomarse cuando los recete el médico y solo según las indicaciones para prevenir posibles daños al hígado.

Siguiendo las normas de higiene, es más fácil evitar la invasión parasitaria que afecta al hígado.

Y para prevenir la hiperbilirrubinemia y la ictericia en los recién nacidos con factor Rh negativo, la madre se somete a una isoinmunización Rh en determinados momentos con la introducción de inmunoglobulina anti-Rhesus.

Pronóstico

El pronóstico para pacientes con hiperbilirrubinemia e ictericia depende de la causa subyacente del aumento de bilirrubina en sangre: si se puede descartar, es favorable. Sin embargo, la gravedad de la afección, la aparición de complicaciones y la presencia de otras enfermedades pueden influir decisivamente en el pronóstico individual.

El pronóstico del síndrome de la lactancia materna (síndrome de Lucy-Driscoll) es favorable, ya que la ictericia desaparece por sí sola cuando el niño tiene entre 2,5 y 3 meses de edad.

En la ictericia fisiológica neonatal, los bebés también se recuperan, aunque alrededor del 10% de los bebés tienen niveles persistentemente altos de bilirrubina, lo que puede provocar complicaciones graves.