Cirrosis hepática

La cirrosis hepática es una enfermedad hepática difusa progresiva polietiológica crónica que se caracteriza por una disminución significativa del número de hepatocitos funcionantes, aumento de la fibrosis, reestructuración de la estructura normal del parénquima y del sistema vascular del hígado, aparición de nódulos de regeneración y posterior desarrollo de insuficiencia hepática e hipertensión portal.

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Epidemiología

La mortalidad por cirrosis hepática varía entre 14 y 30 casos por cada 100.000 habitantes en diferentes países.

Debido a la irreversibilidad de la cirrosis hepática, el criterio principal para evaluar su prevalencia en la población no es tanto la morbilidad como la mortalidad. En Europa Occidental y Estados Unidos, la frecuencia, según datos de autopsias, fluctúa entre el 3 % y el 9 %.

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Causas cirrosis hepática

La cirrosis hepática es una fibrosis progresiva que provoca una desorganización difusa de la estructura hepática normal, caracterizada por la formación de nódulos regenerativos rodeados de tejido fibroso denso. Los síntomas suelen no aparecer durante muchos años y suelen ser inespecíficos (pérdida de apetito, incluso anorexia, fatiga y pérdida de peso). Los síntomas terminales incluyen hipertensión portal, ascitis e insuficiencia hepática. El diagnóstico suele requerir una biopsia hepática. El tratamiento suele ser sintomático.

La cirrosis hepática es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Las causas de esta enfermedad son las mismas que las de la fibrosis. En los países desarrollados, la mayoría de los casos se deben al abuso crónico de alcohol o a la hepatitis viral crónica. En muchas partes de Asia y África, la cirrosis hepática se desarrolla en el contexto de la hepatitis B infecciosa crónica. El diagnóstico de esta enfermedad de etiología desconocida es cada vez menos frecuente, ya que se han descubierto numerosas causas (por ejemplo, la hepatitis C crónica y la esteatohepatitis).

La fibrosis no es sinónimo de cirrosis. Por ejemplo, la fibrosis hepática congénita no produce cirrosis; esta última tampoco se presenta con la fibrosis de la zona 3 en la insuficiencia cardíaca, la fibrosis de la zona 1 característica de la obstrucción de la vía biliar ni con la fibrosis interlobulillar observada en la hepatopatía granulomatosa.

La formación de nódulos sin fibrosis, que se observa en la transformación nodular parcial del hígado, tampoco es cirrosis.

Según criterios patológicos, la cirrosis hepática es un proceso difuso irreversible caracterizado por una reacción fibrosante pronunciada, reestructuración de la arquitectura normal del hígado, transformación nodular y anastomosis vasculares intrahepáticas.

Hepatitis viral

La hepatitis viral causa cirrosis hepática viral en el 10-23,5% de los casos. Según E. M. Tareev, la hepatitis viral desempeña el mismo papel en la cirrosis hepática que el reumatismo en el desarrollo de cardiopatías.

La hepatitis B crónica, la hepatitis C crónica, la hepatitis D crónica y, probablemente, la hepatitis G crónica pueden causar cirrosis hepática. En el 30 % de los casos (y, según algunos datos, en el 50 %), la hepatitis viral crónica activa evoluciona a cirrosis hepática. En los portadores crónicos de HBsAg, la cirrosis hepática se desarrolla en el 10 % de los casos y, según el examen morfológico de las biopsias, en el 20-60 %. La hepatitis B crónica se transforma en cirrosis hepática en el 2,3 % de los casos.

La cirrosis hepática se desarrolla en el 20-25% de los pacientes con hepatitis C crónica, y con control histológico de biopsias, en el 50%.

El tipo más cirrótico es el genotipo 1b del VHC. La cirrosis hepática por VHC permanece compensada durante muchos años y no se reconoce.

La característica principal de la hepatitis D crónica es su alto potencial de cirrosis. La cirrosis hepática se desarrolla en el 13-14 % de los pacientes con hepatitis D crónica, y en una etapa más temprana que en otras hepatitis virales, a veces en tan solo unos meses.

Se cree que la cirrosis hepática de etiología viral se caracteriza por una progresión más rápida y, en consecuencia, una esperanza de vida más corta. En la cirrosis viral, la tasa de mortalidad es del 70 % a los 5 años del diagnóstico, y en la cirrosis alcohólica (siempre que se suspenda por completo el consumo de alcohol), del 30 %.

Hepatitis autoinmune

La hepatitis autoinmune se caracteriza por un curso grave, la frecuencia de su transición a cirrosis hepática es mayor y el pronóstico es mucho más grave que el de la hepatitis viral.

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Abuso crónico de alcohol

La intoxicación alcohólica crónica causa cirrosis hepática en el 50% de los casos. La enfermedad suele desarrollarse entre 10 y 15 años después del inicio del abuso de alcohol. Según Thaler, la cirrosis hepática se desarrolla en hombres con un consumo diario de 60 g de alcohol, y en mujeres con 20 g durante dicho período.

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Trastornos metabólicos determinados genéticamente

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Deficiencia de α1-antitripsina

La α-antitripsina es una glicoproteína sintetizada en el hígado. Inhibe la tripsina, la elastasa, la colagenasa, la quimotripsina y la plasmina. Existen 24 alelos del gen α-antitripsina que se heredan codominantemente. La cirrosis hepática se presenta en más de la mitad de los pacientes con deficiencia homocigótica de α-antitripsina. La concentración de α-antitripsina y α-globulina en la sangre de los pacientes está reducida, mientras que se forman depósitos de α-antitripsina en el hígado y anticuerpos contra ella. Se cree que los depósitos de α-antitripsina se deben a la necrosis previa de los hepatocitos. La deficiencia de α-antitripsina en la sangre y sus depósitos en los hepatocitos causan hipersensibilidad hepática a los efectos dañinos del alcohol y otras toxinas hepatotrópicas, e interrumpen la síntesis y el transporte de proteínas. Con mayor frecuencia, la cirrosis biliar primaria del hígado se desarrolla con deficiencia de α1-antitripsina.

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Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa

La deficiencia congénita de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa provoca galactosemia. En este caso, se desarrolla cirrosis hepática infantil temprana. Se desconoce el mecanismo de desarrollo de esta cirrosis.

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Enfermedades por almacenamiento de glucógeno

La deficiencia congénita de la enzima amilo-1,6-glicosidasa conduce al desarrollo de enfermedades de almacenamiento de glucógeno y cirrosis hepática.

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Hemocromatosis y distrofia hepatocerebral (enfermedad de Wilson-Konovalov)

Estas enfermedades están determinadas genéticamente y conducen al desarrollo de cirrosis hepática.

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Sustancias químicas tóxicas y fármacos

La cirrosis hepática puede desarrollarse bajo la influencia de las siguientes sustancias tóxicas:

• venenos industriales (tetracloruro de carbono, dimetilnitrosamina, cloroformo, benceno, compuestos nitro y amino, etc.);
• sales de metales pesados (intoxicación crónica por mercurio, etc.);
• Los venenos de hongos (faloidina, faloína, beta-amanitina) causan necrosis hepática masiva con posterior formación de cirrosis;
• aflatoxinas (presentes en granos, maíz y arroz que han pasado el invierno).

Además, algunos medicamentos, cuando se utilizan durante un largo periodo de tiempo, pueden provocar el desarrollo de cirrosis hepática:

• metildopa;
• isoniazida;
• ácido para-aminosalicílico (PAS);
• iprasida;
• preparaciones que contienen arsénico;
• inderal en dosis altas;
• citostáticos (en particular, metotrexato);
• fármacos anabólicos esteroides y andrógenos.

Los andrógenos, los esteroides anabólicos y los tranquilizantes mayores pueden causar cirrosis biliar. Los demás fármacos mencionados pueden provocar cirrosis hepática posnecrótica como resultado de una hepatitis aguda inducida por fármacos con necrosis submasiva o focal pequeña.

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Obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos e intrahepáticos

La obstrucción biliar intrahepática de origen autoinmune conduce al desarrollo de cirrosis biliar primaria. La cirrosis biliar secundaria se desarrolla como resultado de la obstrucción prolongada del flujo biliar en los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos mayores (colelitiasis, enfermedades inflamatorias y cicatriciales del aparato digestivo, estrechamiento de los conductos biliares; tumores de la zona hepatopancreatoduodenal; malformaciones congénitas de los conductos biliares extrahepáticos, dilatación quística de los conductos biliares intrahepáticos - síndrome de Caroli ). El contexto más favorable para el desarrollo de cirrosis es la obstrucción incompleta del conducto biliar. La cirrosis hepática se desarrolla entre 3 y 18 meses después de la obstrucción.

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Congestión venosa prolongada en el hígado

La congestión venosa hepática prolongada contribuye al desarrollo de cirrosis hepática. Con mayor frecuencia, la congestión venosa se debe a insuficiencia cardíaca (especialmente con insuficiencia tricúspide), y con menor frecuencia a pericarditis constrictiva y endoflebitis de las venas hepáticas (enfermedad de Budd-Chiari).

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Influencia combinada de factores etiológicos

Aproximadamente el 50% de las cirrosis hepáticas se desarrollan bajo la influencia de varios factores etiológicos. Los más comunes son la hepatitis B viral activa, el abuso de alcohol, la insuficiencia cardíaca congestiva y el alcoholismo crónico. También son posibles otras combinaciones de factores etiológicos.

Enfermedad de Rendu-Osler

La enfermedad de Rendu-Osler (telangiectasia hemorrágica hereditaria) es una causa rara de cirrosis hepática, que se considera una manifestación específica de esta enfermedad y se desarrolla, probablemente, como resultado de la inferioridad congénita del sistema vascular del hígado y en relación con el desarrollo de aneurismas arteriovenosos.

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Cirrosis hepática criptogénica

La cirrosis hepática de etiología desconocida (criptogénica) se presenta en el 12-40 % de los casos. La cirrosis criptogénica incluye la cirrosis biliar primaria, la cirrosis hepática en niños de 6 meses a 5 años en la India, etc.

Otros factores también pueden causar cirrosis hepática:

• Desnutrición.
• Infecciones. Los plasmodios de la malaria no causan cirrosis. La cirrosis en la malaria probablemente se deba a la desnutrición o a una hepatitis viral.
• La sífilis puede causar cirrosis sólo en los recién nacidos.
• En la esquistosomiasis, los huevos del parásito provocan el crecimiento de tejido fibroso en las áreas portales. En algunos países, la verdadera causa de la cirrosis hepática, cuando se combina con la esquistosomiasis, puede ser otra enfermedad, como la hepatitis C.
• Granulomatosis. Los granulomas focales, como los observados en la brucelosis, la tuberculosis y la sarcoidosis, se resuelven con el desarrollo de la fibrosis, pero no se presentan nódulos regenerativos.
• La cirrosis criptogénica es un término general para la cirrosis de etiología desconocida. Su incidencia varía según el país; en el Reino Unido, la cirrosis criptogénica representa entre el 5 % y el 10 % de todos los casos de cirrosis hepática, mientras que en países con mayor prevalencia de alcoholismo, como Francia o las zonas industriales de EE. UU., su incidencia es aún menor. El diagnóstico de cirrosis criptogénica será menos frecuente a medida que se disponga de pruebas diagnósticas específicas. El desarrollo de métodos para la detección del HBsAg y de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C ha permitido establecer que muchos casos de cirrosis previamente considerados criptogénicos son causados por hepatitis vírica. La detección de anticuerpos contra mitocondrias y músculo liso, así como un análisis más exhaustivo de los cambios histológicos hepáticos, permiten atribuir algunos casos de cirrosis criptogénica a la hepatitis crónica autoinmune y a la CBP. En algunos pacientes, la cirrosis hepática criptogénica puede explicarse por el alcoholismo, que niegan o han olvidado con el paso de los años. Sin embargo, en algunos pacientes, la cirrosis debe reconocerse como criptogénica.

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Patogenesia

Existen diferencias individuales en la tasa de progresión de la fibrosis con transformación a cirrosis, así como en el cuadro morfológico de la cirrosis, a pesar del mismo factor dañino. Se desconocen las razones de estas diferencias.

En respuesta a una lesión, los reguladores del crecimiento inducen hiperplasia hepatocelular (desarrollo de nódulos regenerativos) y crecimiento arterial (angiogénesis). Entre los reguladores del crecimiento, se distinguen las citocinas y los factores de crecimiento hepático (p. ej., factor de crecimiento epitelial, factor de crecimiento hepatocitario, factor de crecimiento transformante alfa, factor de necrosis tumoral). La insulina, el glucagón y las características del flujo sanguíneo intrahepático también son determinantes de la formación de nódulos.

La angiogénesis produce la formación de nuevos vasos dentro del tejido fibroso que rodea los ganglios linfáticos; estos "puentes" intervasculares conectan los vasos de la arteria hepática y la vena porta con las vénulas hepáticas, restaurando el flujo sanguíneo intrahepático. Estas conexiones vasculares proporcionan un retorno venoso de volumen relativamente bajo y alta presión, incapaz de absorber un volumen sanguíneo tan grande, lo que aumenta la presión venosa portal. Estos cambios en el flujo sanguíneo dentro de los ganglios linfáticos, junto con la compresión de las vénulas hepáticas y los ganglios regenerativos, contribuyen al desarrollo de la hipertensión portal.

La cirrosis hepática puede causar cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda e insuficiencia de ventilación/perfusión, lo que resulta en hipoxia. La pérdida progresiva de la función hepática provoca insuficiencia hepática y ascitis. El carcinoma hepatocelular complica con frecuencia la cirrosis hepática, especialmente la cirrosis causada por hepatitis virales crónicas B y C, hemocromatosis, hepatopatía alcohólica, deficiencia de alfa-1-antitripsina y glucogenosis.

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Histopatología

En esta enfermedad, tanto la regeneración nodular como la fibrosis ocurren simultáneamente. Los nódulos hepáticos completamente no formados, los nódulos sin fibrosis (hiperplasia regenerativa nodular) y la fibrosis congénita (es decir, fibrosis generalizada sin nódulos regenerativos) no son cirrosis verdadera. La enfermedad puede ser micronodular o macronodular. La variante micronodular se caracteriza por nódulos uniformemente pequeños (<3 mm de diámetro) y haces gruesos y regulares de tejido conectivo. Como regla general, los nódulos carecen de estructura lobular; las vénulas hepáticas terminales (centrales) y las tríadas portales están desorganizadas. Con el tiempo, a menudo se desarrolla una variante macronodular, en la que los nódulos son de tamaño variable (de 3 mm a 5 cm de diámetro) y contienen alguna estructura lobular bastante normal de las tríadas portales y las vénulas centrales. Amplios haces fibrosos de grosor variable rodean los nódulos grandes. La destrucción de la arquitectura hepática normal sugiere una concentración de tríadas portales dentro de los cordones fibrosos. La variante mixta (cirrosis hepática intermedia incompleta) combina elementos de las variantes micronodular y macronodular.

La patogenia de la cirrosis hepática está determinada por las características etiológicas, así como por el mecanismo de autoprogresión de la cirrosis, común a todas las formas de esta enfermedad.

La cirrosis viral del hígado se desarrolla como resultado de una infección viral persistente y el proceso inmunoinflamatorio resultante, el efecto citopático (hepatotóxico) del virus de la hepatitis D y del virus de la hepatitis C y el desarrollo de reacciones autoinmunes.

En el desarrollo de la cirrosis hepática autoinmune, el papel principal lo desempeñan las reacciones autoinmunes, que provocan un proceso inmunoinflamatorio pronunciado con necrosis del tejido hepático.

En la patogenia de la cirrosis hepática alcohólica, los principales papeles los desempeñan el daño a los hepatocitos por el alcohol y su producto metabólico acetaldehído, el desarrollo de un proceso inflamatorio autoinmune (en respuesta a la deposición de hialina alcohólica en el hígado) y la estimulación de la fibrosis en el hígado bajo la influencia del alcohol.

En el origen de la cirrosis cardíaca (congestiva) del hígado son importantes: una disminución del gasto cardíaco, congestión retrógrada venosa, una disminución de la presión de perfusión de la sangre que ingresa al hígado, el desarrollo de hipoxia de los hepatocitos, que conduce a la atrofia y necrosis de los hepatocitos, principalmente en la parte central de los lobulillos hepáticos.

En todos los casos de cirrosis hepática, el mecanismo central en la patogénesis es la autoprogresión de la cirrosis y la estimulación de la formación de tejido conectivo.

El mecanismo de autoprogresión de la cirrosis hepática es el siguiente. El factor desencadenante en la morfogénesis de la cirrosis es la muerte del parénquima hepático. En la cirrosis hepática posnecrótica, se produce una necrosis masiva o submasiva del parénquima. En el sitio de los hepatocitos muertos, el esqueleto de reticulina colapsa, formándose una cicatriz orgánica. Los vasos del tracto portal se aproximan a la vena central. Se crean las condiciones para la transición de la sangre desde la arteria hepática y la vena porta a la vena central, evitando los sinusoides de las áreas adyacentes no dañadas del hígado. En condiciones normales, la vena porta y la arteria hepática suministran su sangre a través de la placa terminal a los sinusoides ubicados entre los haces de hepatocitos en el lobulillo, y luego la sangre ingresa a los sinusoides en la vena central (hepática).

El flujo sanguíneo que desvía los sinusoides de las zonas sanas del hígado provoca isquemia y posterior necrosis. Durante la necrosis, se liberan sustancias que estimulan la regeneración hepática y se desarrollan nódulos de regeneración, que comprimen los vasos y contribuyen a una mayor interrupción del flujo sanguíneo hepático.

Los productos de degradación de los hepatocitos estimulan una reacción inflamatoria, se forman infiltrados inflamatorios que se extienden desde los campos portales a las partes centrales de los lobulillos y contribuyen al desarrollo del bloqueo postsinusoidal.

El proceso inflamatorio en la cirrosis hepática se caracteriza por una fibrosis intensa. Se forman tabiques de tejido conectivo. Estos contienen anastomosis vasculares y conectan las venas centrales y los tractos portales. El lobulillo se fragmenta en pseudolobulillos. En los pseudolobulillos, la relación entre los vasos portales y la vena central está alterada; en el centro de los pseudolobulillos no se encuentra la vena central y no hay tríadas portales en la periferia. Los pseudolobulillos están rodeados por tabiques de tejido conectivo que contienen vasos que conectan las venas centrales con las ramas de la vena hepática (derivaciones portocavas intrahepáticas). La sangre entra directamente en el sistema venoso hepático, sin pasar por el parénquima de los pseudolobulillos, lo que causa isquemia y necrosis. Esto también se ve facilitado por la compresión mecánica de los vasos venosos del hígado por el tejido conectivo.

Los nódulos de regeneración tienen su propio tracto portal recién formado, se desarrollan anastomosis entre la vena porta y la arteria hepática y la vena hepática.

En la patogenia de todos los tipos de cirrosis hepática también es de gran importancia la activación de la peroxidación lipídica, la formación de radicales libres y peróxidos, que dañan los hepatocitos y contribuyen a su necrosis.

En los últimos años, se ha informado sobre el papel de los keillons en la patogénesis de la cirrosis hepática. Los keillons son inhibidores mitóticos específicos de tejido, pero no de especie, que controlan el crecimiento tisular suprimiendo la división celular. Se encuentran en células de todos los tejidos. Los keillons son péptidos o glucopéptidos, y su acción se basa en el principio de retroalimentación negativa. Existen dos tipos de keillons:

• Las chalonas de tipo I impiden la transición de las células que se preparan para dividirse de la fase G del ciclo celular a la fase S;
• Las chalonas de tipo II bloquean la transición de las células de la fase G2 a la mitosis.

Estudios científicos han demostrado que el extracto de hígado de pacientes con cirrosis hepática activa no solo no tiene efecto inhibidor, sino que incluso estimula significativamente la actividad mitótica de los hepatocitos en el hígado en regeneración. Esto sugiere que las chalonas promueven el desarrollo de nódulos de regeneración en la cirrosis hepática.

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Desarrollo de cirrosis hepática

La necrosis provoca ciertos cambios en el hígado; los más importantes son el colapso de los lobulillos hepáticos, la formación difusa de tabiques fibrosos y la aparición de nódulos regenerativos. Independientemente de la etiología de la necrosis, el cuadro histológico al examinar el hígado es siempre el mismo. Es posible que la necrosis en sí misma ya no se detecte en la autopsia.

La fibrosis se desarrolla tras la necrosis de los hepatocitos. Así, tras la hepatitis portal, aparecen tabiques fibrosos portoportales en la zona 1. La necrosis confluente en la zona 3 conduce al desarrollo de fibrosis portocentral. Tras la necrosis focal, se desarrolla fibrosis focal. Se forman nódulos de regeneración en zonas de muerte celular, lo que altera la arquitectura normal del hígado y conduce al desarrollo de cirrosis.

Los sinusoides se conservan a lo largo de la periferia de los nódulos de regeneración en la zona de los septos portocentrales. Se interrumpe el aporte sanguíneo de la vena porta al tejido hepático funcional, en particular a la parte central de los nódulos (zona 3), lo que puede contribuir a la progresión de la cirrosis incluso después de haberse eliminado su causa. Se forma una matriz de colágeno patológica en el espacio de Disse, lo que impide el metabolismo normal entre la sangre de los sinusoides y los hepatocitos.

Los fibroblastos aparecen alrededor de los hepatocitos muertos y los conductillos proliferantes. La fibrosis (colagenización) es inicialmente reversible, pero tras la formación de tabiques en la zona 1 y en los lobulillos sin células, se vuelve irreversible. La localización de los tabiques fibrosos depende de la causa de la cirrosis. Por ejemplo, en la hemocromatosis, el depósito de hierro causa fibrosis de la zona portal, mientras que en el alcoholismo predomina la fibrosis de la zona 3.

Normalmente, la matriz del tejido conectivo hepático contiene colágeno tipo IV, laminina, heparán sulfato, proteoglicanos y fibronectina. Todos estos se encuentran en la membrana basal. El daño hepático produce un aumento de la matriz extracelular, que contiene colágeno tipo I y III, que forman fibrillas, así como proteoglicanos, fibronectina, ácido hialurónico y otros glicoconjugados de la matriz.

La formación de una cicatriz fibrosa es resultado de la prevalencia de los procesos de formación de la matriz extracelular sobre su destrucción. Estos son procesos complejos y multicomponentes.

Quizás en el futuro, una mejor comprensión de estas enfermedades permita el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento. La fibrosis en las primeras etapas de desarrollo es un proceso reversible; la cirrosis hepática, caracterizada por enlaces cruzados entre las fibras de colágeno y los nódulos de regeneración, es irreversible.

La célula estrellada hepática (también llamada lipocito, célula de almacenamiento de grasa, célula de Ito o pericito) desempeña un papel clave en la fibrogénesis. Se ubica en el espacio de Disse, entre las células endoteliales y la superficie sinusoidal de los hepatocitos. Se encuentran células perivasculares similares en los riñones y otros tejidos. En reposo, las células estrelladas hepáticas contienen gotitas de grasa con vitamina A; estas contienen las principales reservas de retinoides del organismo. Las células expresan desmina, una proteína formadora de filamentos presente en el tejido muscular.

El daño hepático activa las células estrelladas. Estas proliferan y se agrandan, las gotitas de grasa que contienen retinoides desaparecen, el retículo endoplasmático rugoso aumenta y aparece una proteína específica del músculo liso, la α-actina. El número de receptores para las citocinas que estimulan la proliferación y la fibrogénesis aumenta. Actualmente, los factores que activan las células estrelladas han sido poco estudiados. Quizás el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), secretado por las células de Kupffer, tenga cierta importancia. Además, los factores de activación de las células estrelladas también pueden ser secretados por hepatocitos, trombocitos y linfocitos.

Las citocinas que actúan sobre las células activadas pueden inducir la proliferación (p. ej., factor de crecimiento derivado de plaquetas) y estimular la fibrogénesis (p. ej., TGF-beta). Varios otros factores de crecimiento y citocinas también actúan sobre las células estrelladas, incluyendo el factor de crecimiento de fibroblastos, la interleucina-1 (IL-1), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Algunos de estos son secretados por las células de Kupffer, así como por las propias células estrelladas, proporcionando regulación autocrina. Además, las células estrelladas son influenciadas por el acetaldehído, que se forma durante el metabolismo del alcohol, y por los productos de peroxidación lipídica formados como resultado de los efectos dañinos del alcohol o el exceso de hierro. La trombina estimula la proliferación de las células estrelladas. El daño a la matriz extracelular por las células estrelladas promueve su activación.

Las células estrelladas activadas (miofibroblastos) adquieren propiedades similares a las de las células musculares lisas y son capaces de contraerse. Sintetizan endotelina-1, que puede provocar su contracción. Por lo tanto, estas células también pueden participar en la regulación del flujo sanguíneo.

Otro factor principal en la formación de tejido fibroso es la destrucción de las proteínas de la matriz. Esta es proporcionada por varias enzimas llamadas metaloproteinasas. Existen tres grupos principales de estas enzimas: colagenasas, gelatinasas y estromelisinas. Las colagenasas destruyen el colágeno intersticial (tipos I, II y III), las gelatinasas, el colágeno de las membranas basales (tipo IV) y la gelatina. Las estromelisinas pueden destruir muchas otras proteínas, incluyendo proteoglicanos, laminina, gelatinas y fibronectina. Estas enzimas se sintetizan principalmente en las células de Kupffer y en las células estrelladas activadas. La actividad de las metaloproteinasas es suprimida por los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). Las células estrelladas activadas secretan TIMP-1 y, por lo tanto, desempeñan un papel importante no solo en la síntesis de tejido fibroso, sino también en la destrucción de la matriz. Se ha establecido que en la enfermedad hepática alcohólica en las etapas precirótica y cirrótica, el contenido de TIMP en la sangre aumenta.

Tras un daño hepático, los cambios tempranos en la matriz del espacio de Disse adquieren gran importancia: la deposición de colágeno tipo I, III y V, que componen las fibrillas, y fibronectina. Los sinusoides se transforman en capilares («capilarización») y las fenestras endoteliales desaparecen, lo que altera el metabolismo entre los hepatocitos y la sangre. El experimento demostró que la estenosis de los sinusoides aumenta la resistencia vascular hepática y causa hipertensión portal. La progresión de la fibrosis altera la arquitectura hepática y provoca el desarrollo de cirrosis e hipertensión portal.

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Citocinas y factores de crecimiento en el hígado

Además de su participación en la fibrogénesis, las citocinas desempeñan muchas otras funciones. Estas proteínas actúan como hormonas, coordinando la diferenciación celular y manteniendo o restaurando la homeostasis normal. Facilitan no solo las interacciones intrahepáticas intercelulares, sino también la conexión del hígado con otros órganos. Las citocinas participan en la regulación del metabolismo de aminoácidos, proteínas, carbohidratos, lípidos y minerales. También interactúan con hormonas clásicas como los glucocorticoides. Dado que muchas citocinas, además de sus efectos proinflamatorios específicos, actúan como factores de crecimiento, los intentos de separarlas parecen un tanto artificiales.

En el hígado, principalmente en las células de Kupffer, se producen citocinas proinflamatorias como el TNF-α, la IL-1 y la IL-6. Además, las citocinas sanguíneas se inactivan en el hígado, lo que debilita su acción sistémica. Es posible que la alteración de esta inactivación en la cirrosis sea la causa de algunos de los trastornos inmunitarios observados en esta afección.

Las citocinas se forman con la participación de monocitos y macrófagos activados por la endotoxina liberada en el intestino. La endotoxemia en la cirrosis se debe al aumento de la permeabilidad de la pared intestinal y a la supresión de la actividad de las células de Kupffer, que, al absorber la endotoxina, la neutralizan y la eliminan. Esto conduce a la producción excesiva de monocinas.

Las citocinas son responsables de algunas de las manifestaciones sistémicas de la cirrosis, como la fiebre y la anorexia. El TNF-α, la IL-1 y el interferón-α aumentan la síntesis de ácidos grasos, lo que provoca la enfermedad del hígado graso.

Las citocinas inhiben la regeneración hepática. Bajo la influencia de IL-6, IL-1 y TNF-α, el hígado comienza a sintetizar proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva, el amiloide α, la haptoglobina, el factor B del complemento y la alfa-1-antitripsina.

Se sabe que el hígado posee una capacidad de regeneración excepcionalmente alta, incluso tras un daño significativo, como una hepatitis viral o como resultado de su resección. La regeneración comienza con la interacción de factores de crecimiento con receptores específicos de las membranas celulares.

El factor de crecimiento hepatocitario es el estimulador más potente de la síntesis de ADN por parte de los hepatocitos maduros, iniciando la regeneración hepática tras una lesión. Sin embargo, puede ser sintetizado no solo por células hepáticas (incluidas las células estrelladas), sino también por células de otros tejidos, así como por células tumorales. Su síntesis está regulada por numerosos factores, como IL-1α, IL-1β, TGF-β y glucocorticoides. Bajo la influencia del TGF, también se potencia el crecimiento de otros tipos de células, como los melanocitos y las células hematopoyéticas.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) se forma en los hepatocitos durante la regeneración. Existe una gran cantidad de receptores de EGF en la membrana de los hepatocitos; además, existen receptores en el núcleo de los hepatocitos. El EGF se absorbe con mayor actividad en la zona 1, donde la regeneración es especialmente intensa.

El factor de crecimiento transformante a. (TGF-alfa) tiene una región de cadena que comprende el 30-40% de la longitud de su molécula que es homóloga al EGF y puede unirse a los receptores de EGF, estimulando la proliferación de los hepatocitos.

El factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-beta1) es probablemente el principal inhibidor de la proliferación de hepatocitos; durante la regeneración hepática, es secretado en grandes cantidades por células no parenquimatosas. En experimentos con cultivos celulares, el TGF-beta1 ejerció efectos tanto estimulantes como inhibidores, que dependían de la naturaleza de las células y de sus condiciones de cultivo.

La absorción de aminoácidos por el cultivo de hepatocitos aumenta bajo la influencia del EGF y disminuye bajo la influencia del TGF-beta.

La influencia de todos los factores de crecimiento y citocinas se realiza solo en la interacción entre ellos; el mecanismo de esta interacción es complejo y el volumen de información al respecto crece rápidamente.

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Monitoreo de la fibrogénesis

Proteínas y productos metabólicos específicos participan en el metabolismo del tejido conectivo, cuyo contenido puede determinarse al entrar en el plasma. Desafortunadamente, los datos obtenidos de esta manera reflejan la actividad de la fibrogénesis en el organismo en su conjunto, y no en el hígado.

Durante la síntesis de fibrillas de colágeno tipo III a partir de la molécula de procolágeno, se libera el péptido aminoterminal del procolágeno tipo III (P-III-P). Su contenido sérico no tiene valor diagnóstico, pero permite monitorizar la fibrogénesis hepática, especialmente en pacientes con alcoholismo. En hepatopatías crónicas, como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la hemocromatosis, un nivel elevado de P-III-P puede indicar inflamación y necrosis en lugar de fibrosis. El nivel de este péptido es elevado en niños, embarazadas y pacientes con insuficiencia renal.

También se han estudiado otras sustancias: propéptido de procolágeno tipo IV, laminina, undulina, ácido hialurónico, TIMP-1 e integrina beta 1. En general, estos factores son de interés científico y carecen de relevancia clínica. En el diagnóstico de fibrosis y cirrosis hepática, los estudios serológicos no pueden sustituir a la biopsia hepática.

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Patogenia de la hipertensión portal

La hipertensión portal es el síndrome más importante de la cirrosis hepática y tiene una génesis compleja.

Los siguientes mecanismos principales son importantes en el desarrollo de la hipertensión portal:

• bloqueo postsinusoidal del flujo sanguíneo en el hígado (compresión de las ramas de la vena porta por nódulos de hepatocitos en regeneración o crecimientos de tejido fibroso);
• fibrosis perisinusoidal;
• la presencia de anastomosis arteriovenosas en los tabiques de tejido conectivo intralobulillar (transferencia de la presión arterial hepática a la vena porta);
• infiltración portal y fibrosis;
• aumentando el flujo sanguíneo al hígado.

Los primeros tres de estos factores conducen a un aumento de la presión intrasinusoidal y contribuyen al desarrollo de ascitis e insuficiencia hepática.

Los dos últimos mecanismos de la hipertensión portal son responsables del aumento de la presión presinusoidal y del desarrollo de manifestaciones extrahepáticas de la hipertensión portal.

Como resultado de la hipertensión portal, se desarrollan las manifestaciones clínicas más importantes de la cirrosis hepática: anastomosis portocava, ascitis y esplenomegalia.

Una consecuencia importante del desarrollo de las anastomosis portocavas y la derivación del parénquima hepático es su desconexión funcional parcial. Esto, a su vez, contribuye al desarrollo de bacteriemia (resultado de la desconexión del sistema reticulohistiocítico hepático, disbacteriosis y disfunción intestinal), endotoxinemia; inactivación insuficiente de aldosterona, estrógenos e histamina; disminución del aporte de sustancias hepatotrópicas ( insulina, glucagón ) al hígado y disfunción de los hepatocitos.

La consecuencia más grave y pronósticamente desfavorable de la derivación portocava es el coma exógeno (portocava).

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Patogenia de la insuficiencia hepatocelular

Junto con la hipertensión portal, el síndrome de insuficiencia hepatocelular es la manifestación más importante de la cirrosis hepática y es causado por las siguientes razones:

• acción continua del factor patogénico (etiológico) primario y de los procesos autoinmunes;
• Trastornos hemodinámicos en el hígado (drenaje sanguíneo del hígado a través de las anastomosis portocavas, derivación sanguínea intrahepática y disminución del suministro de sangre al parénquima hepático, microcirculación intralobulillar alterada).

Como resultado de los factores anteriores, la masa de hepatocitos funcionales y su actividad funcional disminuyen, lo que conduce al desarrollo de insuficiencia hepatocelular, cuya manifestación más grave es el coma hepático.

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Síntomas cirrosis hepática

La cirrosis hepática puede ser asintomática durante muchos años. Con frecuencia, los primeros síntomas son atípicos (debilidad general, anorexia, malestar general y pérdida de peso). El hígado suele ser palpable y firme, con un borde romo, pero a veces es pequeño y difícil de palpar. Los nódulos no suelen ser palpables.

Por lo general, la desnutrición, junto con la anorexia y una dieta deficiente, y la secreción insuficiente de bilis, provocan malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles. Generalmente, los pacientes con cirrosis hepática alcohólica presentan deficiencia de enzimas pancreáticas, lo que contribuye a la malabsorción.

Si hay colestasis (p. ej., en cirrosis biliar primaria), puede presentarse ictericia, prurito y xantelasma. La hipertensión portal se complica con hemorragia gastrointestinal por varices esofágicas y gástricas, gastropatía o hemorroides varicosas; esplenomegalia e hiperesplenismo; encefalopatía portosistémica y ascitis. En la fase terminal de la enfermedad, puede desarrollarse insuficiencia hepática, que deriva en coagulopatía, posiblemente síndrome hepatorrenal, y el desarrollo de ictericia y encefalopatía hepática.

Otras características clínicas pueden indicar enfermedad hepática crónica o abuso crónico de alcohol, pero no son características de la cirrosis hepática: atrofia muscular, eritema palmar, agrandamiento de la glándula parótida, uñas blancas, contractura de Dupuytren, angiomas aracniformes (normal < 10), ginecomastia, pérdida de cabello axilar, atrofia testicular y neuropatía periférica.

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Formas

La Clasificación Internacional de Enfermedades Hepáticas Crónicas Difusas (Asociación Mundial para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, Acapulco, 1974; OMS, 1978) distingue las siguientes formas morfológicas de cirrosis hepática: micronodular, macronodular, mixta (macro-micronodular) y septal incompleta.

El criterio principal para dividir las cirrosis es el tamaño de los nódulos.

En la cirrosis micronodular, la superficie hepática está representada por pequeños nódulos, de entre 1 y 3 mm de diámetro, ubicados regularmente y con un tamaño prácticamente idéntico, separados por una fina red regular de tejido cicatricial (de unos 2 mm de ancho). Microscópicamente, es característica la presencia de tabiques de tejido conectivo delgados, de aproximadamente el mismo ancho, que dividen el lóbulo hepático en pseudolóbulos separados. Estos pseudolóbulos, de tamaño aproximadamente igual, generalmente no contienen tractos porta ni venas hepáticas.

En la cirrosis micronodular, el hígado no presenta un agrandamiento significativo o presenta dimensiones normales. Esta forma de cirrosis es más típica del alcoholismo crónico, la obstrucción de las vías biliares, la hemocromatosis y la congestión venosa hepática prolongada.

En la cirrosis macronodular, el hígado suele presentar una deformación pronunciada. Su superficie está formada por nódulos de diferentes tamaños (significativamente mayores de 3 mm, a veces hasta 5 cm de diámetro) con ubicación irregular, separados por filamentos irregulares de tejido conectivo de diferente grosor. Microscópicamente, la cirrosis macronodular hepática se caracteriza por pseudolobulillos de diferentes tamaños; una red irregular de tejido conectivo en forma de filamentos de diferentes grosores, que a menudo contiene tres o más tríadas portales y venas centrales estrechamente espaciadas.

La cirrosis hepática mixta macro-micronodular combina características de la cirrosis micro y macronodular y en la mayoría de los casos representa una etapa intermedia de la transición de la cirrosis micronodular a la cirrosis macronodular.

Generalmente, con una forma mixta, el número de nodos pequeños y grandes es casi igual.

La cirrosis septal incompleta se caracteriza por la presencia de tabiques de tejido conectivo que disecan el parénquima y a menudo terminan ciegamente, sin conectar el campo portal con la vena central. Hay regeneración, pero es difusa en lugar de nodular. Histológicamente, esto se manifiesta como placas hepáticas bicapa y proliferación pseudoductular de hepatocitos ("formación de rosetas").

Además, microscópicamente se distinguen las formas monolobulillar, multilobulillar y monomultilobulillar de cirrosis hepática.

Por lo general, la cirrosis micronodular del hígado es monolobulillar (los nódulos micronodulares consisten en parte de un lobulillo); la macronodular es multilobulillar (los lóbulos falsos incluyen los restos de muchos lobulillos); la macromicronodular es monomultilobulillar (el número de lóbulos mono y multilobulillares es aproximadamente igual).

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Clasificación de la cirrosis hepática

No existe una clasificación única de la cirrosis hepática. La mayoría de los especialistas consideran adecuado clasificarla según la etiología, las características morfológicas, el estadio de la hipertensión portal y la insuficiencia hepatocelular, la actividad del proceso inflamatorio y la variante de evolución.

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Diagnostico cirrosis hepática

La cirrosis hepática se diagnostica cuando se detectan múltiples ganglios linfáticos en el hígado junto con fibrosis. Esto puede realizarse mediante visualización directa, por ejemplo, mediante laparotomía o laparoscopia. Sin embargo, no se recomienda realizar una laparotomía específicamente para el diagnóstico de cirrosis, ya que puede causar insuficiencia hepática incluso con la función hepática compensada.

Durante la laparoscopia se observan nódulos en la superficie del hígado, que pueden ser sometidos a una biopsia dirigida.

La gammagrafía revela una disminución de la absorción del radiofármaco, su distribución desigual y su absorción por el bazo y la médula ósea. No se visualizan los ganglios linfáticos.

En la ecografía hepática, los signos de cirrosis son la densidad desigual del tejido hepático y áreas de mayor ecogenicidad. El lóbulo caudado está agrandado. Sin embargo, la ecografía no permite diagnosticar la cirrosis hasta que aparece la ascitis. Los nódulos de regeneración pueden asemejarse a lesiones hepáticas focales. La observación dinámica o la determinación del nivel de alfafetoproteína son necesarias para descartar su naturaleza maligna.

El diagnóstico de cirrosis y sus complicaciones mediante tomografía computarizada (TC) es rentable. La TC abdominal permite evaluar el tamaño del hígado y revelar las irregularidades de su superficie causadas por los nódulos. La TC no distingue los nódulos regenerativos del resto del tejido hepático. La TC puede detectar infiltración grasa, aumento de la densidad del tejido hepático causado por depósitos de hierro y lesiones ocupantes de espacio. Tras la administración intravenosa de un medio de contraste, se visualizan las venas porta y hepática, así como los vasos colaterales y el bazo agrandado, signos fiables de hipertensión portal. La detección de grandes vasos colaterales, que suelen localizarse alrededor del bazo o el esófago, proporciona información adicional a los signos clínicos de encefalopatía portosistémica crónica. Puede detectarse ascitis. Si hay cálculos en la vesícula biliar o el conducto biliar común, sus sombras pueden visualizarse en la TC. La TC es un método eficaz para monitorizar la evolución de la cirrosis. La biopsia hepática dirigida guiada por TC puede realizarse con un riesgo mínimo.

El diagnóstico de cirrosis mediante biopsia puede ser difícil. La tinción de reticulina y colágeno puede revelar un borde de tejido fibroso alrededor de los nódulos.

La ausencia de tractos portales, la interrupción del patrón vascular, la detección de ramas de la arteria hepática no acompañadas de ramas de la vena porta, la presencia de nódulos con septos fibrosos, la heterogeneidad del tamaño y apariencia de los hepatocitos en diferentes áreas y el engrosamiento de los haces hepáticos son de importancia diagnóstica.

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Evaluación de la función hepática

La insuficiencia hepática se manifiesta por ictericia, ascitis, encefalopatía, niveles bajosde albúmina sérica y deficiencia de protrombina que no se puede corregir con la administración de vitamina K.

La hipertensión portal se diagnostica sobre la base de la esplenomegalia y las venas varicosas del esófago, así como del aumento de la presión en la vena porta, que se puede detectar mediante métodos de investigación modernos.

La monitorización dinámica del cuadro clínico e histológico, así como de los indicadores bioquímicos de la función hepática, permite evaluar la evolución de la cirrosis, que puede ser progresiva, regresiva o estable.

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Ejemplos de formulación del diagnóstico de cirrosis hepática

El diagnóstico de cada paciente debe formularse indicando la etiología, las alteraciones morfológicas y la función hepática. A continuación se presentan ejemplos de diagnósticos clínicos detallados.

1. Cirrosis progresiva de nódulos grandes resultante de hepatitis B con insuficiencia hepatocelular e hipertensión portal.
2. Cirrosis alcohólica regresiva de nódulos pequeños con insuficiencia hepatocelular y signos mínimos de hipertensión portal.
3. Cirrosis progresiva mixta nodular pequeña y grande debido a estenosis biliar con insuficiencia hepatocelular leve e hipertensión portal.

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Datos de laboratorio e instrumentales en la cirrosis hepática

1. Hemograma completo: anemia (generalmente con cirrosis hepática descompensada), con desarrollo de síndrome de hiperesplenismo - pancitopenia; durante el período de exacerbación de la cirrosis - leucocitosis (es posible un desplazamiento de la fórmula leucocitaria hacia la izquierda), aumento de la VSG.
2. Análisis general de orina: en la fase activa de la enfermedad, así como con el desarrollo del síndrome hepatorrenal: proteinuria, cilindruria, microhematuria.
3. Bioquímica sanguínea: los cambios son más pronunciados en las fases activa y descompensada de la cirrosis hepática, así como con el desarrollo de insuficiencia hepatocelular. Hiperbilirrubinemia con un aumento en las fracciones conjugadas y no conjugadas de bilirrubina; hipoalbuminemia, hiper alfa2- y y-globulinemia; valores altos de timol y bajos de la prueba del sublimado; hipoprotrombinemia; niveles disminuidos de urea y colesterol; alta actividad de alanina aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa y enzimas hepáticas órgano-específicas: fructosa-1-fosfato aldolasa, arginasa, nucleotidasa, ornitina carbamoiltransferasa; con cirrosis hepática activa, las manifestaciones bioquímicas del proceso inflamatorio son pronunciadas - el contenido de haptoglobina, fibrina, ácidos siálicos, seromucoide en la sangre aumenta; El contenido del péptido procolágeno-III, precursor del colágeno, aumenta, lo que indica la gravedad de la formación de tejido conectivo en el hígado (normalmente, el contenido del péptido procolágeno-III aminoterminal varía de 5 a 12 ng/ml).
4. Análisis inmunológico de sangre: disminución de la cantidad y la actividad de los supresores de linfocitos T, aumento de los niveles de inmunoglobulinas, hipersensibilidad de los linfocitos T a las lipoproteínas hepáticas específicas. Estos cambios son más pronunciados en la fase activa de la cirrosis hepática.
5. Ecografía hepática: en las etapas iniciales de la cirrosis hepática, se detecta hepatomegalia; el parénquima hepático es homogéneo, en ocasiones hiperecogénico. A medida que la enfermedad progresa, en la cirrosis hepática micronodular, se observa un aumento homogéneo de la ecogenicidad del parénquima. En la cirrosis macronodular, el parénquima hepático es heterogéneo, con nódulos de regeneración de mayor densidad, generalmente menores de 2 cm de diámetro. Es posible que los contornos hepáticos presenten irregularidades debido a estos nódulos. A. I. Shatikhin e I. V. Makolkin (1983) sugieren que las inclusiones de eco de hasta 1 cm de diámetro se denominen heterogeneidad acústica de foco pequeño y las de más de 1 cm de diámetro de foco grande. En este caso, la infertilidad de foco pequeño se corresponde con mayor frecuencia con cirrosis hepática micronodular, la de foco grande con cirrosis macronodular, y la heterogeneidad de ambos tamaños con cirrosis hepática mixta macronodular. A medida que la fibrosis progresa, el tamaño del lóbulo hepático derecho disminuye, mientras que el izquierdo y el caudado aumentan. En la etapa terminal de la cirrosis, el hígado puede reducirse significativamente. También se detectan esplenomegalia y manifestaciones de hipertensión portal.
6. Laparoscopia. La cirrosis hepática macronodular presenta la siguiente imagen característica: se identifican nódulos grandes (de más de 3 mm de diámetro) de forma redonda o irregular; retracciones profundas de tejido conectivo cicatricial de color blanco grisáceo entre los nódulos; los nódulos recién formados son de color rojo brillante, y los formados previamente son de color marrón. La cirrosis hepática micronodular se caracteriza por una deformación leve del hígado. El hígado presenta un color rojo brillante o rosa grisáceo, y se identifican nódulos de no más de 0,3 cm de diámetro. En algunos casos, los nódulos de regeneración no son visibles; solo se observa un engrosamiento de la cápsula hepática.
7. Biopsia hepática. La cirrosis hepática micronodular se caracteriza por tabiques delgados de tejido conectivo de igual anchura que disecan el lobulillo hepático en pseudolobulillos separados de tamaño aproximadamente igual. Los pseudolobulillos solo ocasionalmente contienen tractos porta y venas hepáticas. Cada lobulillo o la mayoría de ellos están involucrados en el proceso. Los nódulos de regeneración no superan los 3 mm. La cirrosis hepática macronodular se caracteriza por pseudolobulillos de tamaño variable, una red irregular de tejido conectivo en forma de hebras de anchura variable, que a menudo contienen tríadas portales y venas centrales poco espaciadas. La cirrosis hepática macromicronodular mixta combina características de la cirrosis micro y macronodular.

La cirrosis septal incompleta se caracteriza por las siguientes manifestaciones:

• tabiques de tejido conectivo que diseccionan el parénquima (a menudo terminan a ciegas, sin conectar el campo portal con la vena central);
• los nódulos regenerativos no son visibles;
• La regeneración se vuelve difusa y se manifiesta en forma de placas hepáticas de doble hilera y proliferación pseudoductular de hepatocitos.

7. La gammagrafía radioisotópica revela hepatomegalia, alteraciones hepáticas difusas y esplenomegalia. La hepatografía radioisotópica revela una disminución de la función secretora-excretora hepática.
8. En la cirrosis viral del hígado, se detectan marcadores de los virus de la hepatitis B, C y D en el suero sanguíneo.
9. El examen FEGDS y de rayos X del esófago y el estómago revelan venas varicosas del esófago y el estómago, gastritis crónica y, en algunos pacientes, úlceras de estómago o úlceras duodenales.

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Relaciones clínicas y morfológicas

1. Características nutricionales. En la cirrosis, las reservas de grasa y la masa muscular suelen disminuir, especialmente en alcohólicos y en pacientes del grupo C de Child. La atrofia muscular se debe a una disminución de la síntesis de proteínas en los músculos, asociada a una alteración del metabolismo proteico en el organismo. A medida que la enfermedad progresa, aumenta el gasto energético corporal en reposo. Este patrón persiste incluso después del trasplante de hígado si el paciente presenta una nutrición deficiente.

Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar alteraciones del gusto y el olfato. La falta de atención que prestan los pacientes (especialmente los alcohólicos) al estado de la cavidad bucal y su higiene provoca frecuentes daños en los dientes y el periodonto, aunque la cirrosis hepática en sí no predispone a estas enfermedades.

2. Síntomas oculares: Los pacientes con cirrosis hepática tienen una mayor incidencia de retracción palpebral y retraso del párpado superior en comparación con la población general.

No hay signos de enfermedad tiroidea. El nivel de tiroxina libre en suero es normal.

3. En la cirrosis alcohólica también pueden producirse agrandamiento de las glándulas salivales parótidas y contractura de Dupuytren.
4. El hipocratismo digital y la osteoartropatía hipertrófica pueden complicar la cirrosis, especialmente la cirrosis biliar. Pueden estar causadas por coágulos plaquetarios que pasan fácilmente a través de las derivaciones arteriovenosas pulmonares hacia la circulación periférica y obstruyen los capilares, liberando así el factor de crecimiento plaquetario.
5. Los calambres musculares se presentan con una frecuencia significativamente mayor en personas con cirrosis que en personas con hígado sano. Su frecuencia se correlaciona con la presencia de ascitis, presión arterial media baja y actividad de la renina plasmática. Los calambres musculares suelen tratarse con éxito con sulfato de quinina oral. Se puede lograr un aumento del volumen sanguíneo circulante efectivo mediante transfusiones semanales de albúmina humana.
6. La esteatorrea es común incluso en ausencia de pancreatitis o alcoholismo. Puede deberse a una disminución de la secreción hepática de ácidos biliares.
7. La esplenomegalia y las colaterales venosas dilatadas en la pared abdominal anterior suelen indicar la presencia de hipertensión portal.
8. Las hernias de la pared abdominal con ascitis son frecuentes. No deben tratarse de forma radical a menos que pongan en peligro la vida o si la ascitis no está suficientemente compensada.
9. Síntomas gastrointestinales. Se detectan varices mediante endoscopia. En un estudio de 324 pacientes con cirrosis hepática, se detectaron úlceras pépticas en el 11 %. Las úlceras se desarrollaron con mayor frecuencia en portadores de HBsAg. En el 70 % de los casos, fueron asintomáticas. Las úlceras se desarrollaron con mayor frecuencia en el duodeno que en el estómago, cicatrizaron más lentamente y reaparecieron con mayor frecuencia que en pacientes sin cirrosis.

La disbacteriosis del intestino delgado en la cirrosis alcohólica se desarrolla en el 30% de los casos, más a menudo en presencia que en ausencia de ascitis (37% versus 5%).

10. El cáncer hepático primario es una complicación común de todas las formas de cirrosis, con excepción de la cirrosis biliar y cardiogénica. Se cree que las metástasis tumorales hepáticas son poco frecuentes, ya que los tumores extrahepáticos rara vez se desarrollan en la cirrosis. Sin embargo, al comparar la frecuencia de tumores hepáticos metastásicos en pacientes con y sin cirrosis, se observó que la presencia de cirrosis no la afecta.
11. Cálculos biliares. La ecografía de pacientes con enfermedad hepática crónica reveló cálculos biliares (generalmente pigmentados) en el 18,59 % de los hombres y el 31,2 % de las mujeres, lo que representa una frecuencia entre 4 y 5 veces mayor que en la población general. La presencia de cálculos no afecta la supervivencia. Una baja proporción de ácidos biliares con respecto a la bilirrubina no conjugada y una concentración muy alta de bilirrubina monoconjugada en la bilis predisponen al desarrollo de cálculos pigmentados. En la enfermedad biliar no complicada, se debe evitar el tratamiento quirúrgico, ya que el riesgo quirúrgico es muy alto.
12. La pancreatitis crónica recurrente y la calcificación pancreática son comunes en la enfermedad hepática alcohólica.
13. Daño cardiovascular. En pacientes con cirrosis hepática, la aterosclerosis de las arterias coronarias y la aorta se desarrolla con menos frecuencia que en la población general. El infarto de miocardio ocurre casi cuatro veces menos frecuentemente en pacientes con cirrosis hepática sometidos a autopsia que en individuos sin cirrosis. En la cirrosis hepática, el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca aumentan, mientras que la resistencia vascular periférica total y la presión arterial disminuyen. Durante una prueba de esfuerzo, los valores máximos de frecuencia cardíaca y gasto cardíaco no alcanzan los valores esperados y se observan signos de disfunción del sistema nervioso autónomo. Debido a la disminución del tono vascular, la respuesta del sistema circulatorio y los riñones al aumento del volumen sanguíneo circulante es insuficiente. Esto se debe en parte a una disminución de la sensibilidad a las catecolaminas y a un aumento de la síntesis de óxido nítrico en la pared vascular. En pacientes con cirrosis hepática, pertenecientes al grupo C de Child, el contenido de óxido nítrico en el aire espirado es dos veces mayor que en personas sanas.
14. Daño renal. En todas las formas de cirrosis hepática, la circulación sanguínea renal se ve afectada. En particular, se altera el aporte de sangre a la corteza, lo que contribuye al desarrollo del síndrome hepatorrenal. La hipotensión arterial y el shock observados en la fase terminal de la cirrosis causan insuficiencia renal aguda.

En los glomérulos, se observa un engrosamiento del mesangio y, en menor medida, de las paredes capilares (glomeruloesclerosis cirrótica). Es frecuente encontrar depósitos de IgA en el mesangio, especialmente en casos de alcoholismo. Estos cambios suelen presentarse de forma latente, pero en ocasiones pueden ir acompañados de una reacción proliferativa y manifestaciones clínicas de insuficiencia glomerular. La crioglobulinemia y la glomerulonefritis membranoproliferativa se desarrollan en el contexto de la hepatitis C crónica.

15. Complicaciones infecciosas. En la cirrosis hepática, la actividad fagocítica de las células del sistema reticuloendotelial disminuye, debido en parte a la derivación portosistémica de la sangre. Como resultado, suelen desarrollarse infecciones bacterianas (generalmente causadas por la microflora intestinal). Estas complicaciones se observan anualmente en el 4,5 % de los pacientes con cirrosis hepática.

La septicemia se observa con frecuencia en la fase terminal de la cirrosis; debe descartarse en todos los casos de fiebre y deterioro del estado del paciente. Con frecuencia, la septicemia no se puede diagnosticar a tiempo. No debe olvidarse la posibilidad de peritonitis bacteriana espontánea. Un indicador sensible de infección durante la hospitalización de pacientes con cirrosis descompensada puede ser la concentración plasmática de IL-6 (superior a 200 pg/ml).

La incidencia de tuberculosis en pacientes con cirrosis hepática ha disminuido, pero la peritonitis tuberculosa aún se presenta y a menudo pasa desapercibida. También se ha observado que las infecciones de las vías respiratorias en pacientes con cirrosis hepática se han vuelto más leves.

16. Metabolismo de fármacos. La biopsia hepática revela una disminución del metabolismo de fármacos debido a una disminución del número de hepatocitos funcionales. La actividad metabólica de los hepatocitos restantes no se reduce.

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Antígenos de histocompatibilidad (HLA)

El antígeno HLA-B8 se detecta en el 60% de los pacientes con hepatitis crónica sin HBsAg. Suelen ser mujeres menores de 40 años, en quienes la terapia con corticosteroides permite la remisión. Las pruebas serológicas revelan anticuerpos inespecíficos y una concentración elevada de γ-globulinas. En la hepatitis crónica con HBsAg positivo, el antígeno HLA-B8 se detecta con una frecuencia característica de la población general. Con mayor frecuencia, en pacientes con hepatitis crónica con HBsAg negativo, se detecta el antígeno Dw3 de clase II del sistema HLA.

En la enfermedad hepática alcohólica existen diferencias en la frecuencia de detección de antígenos HLA dependiendo de la región.

Se ha establecido una relación entre la hemocromatosis idiopática y los antígenos A3, B7 y B14 del sistema HLA. La presencia de un vínculo genético con los antígenos HLA A y B permite identificar un alto riesgo de padecer la enfermedad en los hermanos del paciente.

Los datos sobre la asociación de la cirrosis biliar primaria del hígado con antígenos de clase II del sistema HLA son contradictorios.

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Hiperglobulinemia

La hepatopatía crónica se acompaña de un aumento sérico de los niveles de globulinas, especialmente de y-globulinas. La electroforesis suele revelar una naturaleza policlonal de la hiper-y-globulinemia, aunque en casos excepcionales puede ser monoclonal. El aumento de los niveles de y-globulinas se explica en parte por un aumento de los autoanticuerpos tisulares, por ejemplo, contra el músculo liso. La principal causa es la alteración de la depuración de antígenos intestinales por parte del hígado afectado. En la cirrosis hepática, aumenta en suero el nivel de anticuerpos contra antígenos producidos en el tracto gastrointestinal, especialmente contra antígenos de Escherichia coli. Estos antígenos eluden el hígado, pasando a través de anastomosis portosistémicas o a través de shunts intrahepáticos formados alrededor de los ganglios hepáticos. Al entrar en la circulación sistémica, estimulan la producción de anticuerpos, especialmente en el bazo. La endotoxemia sistémica puede desarrollarse de forma similar. Además, la IgA y sus complejos con antígenos pueden entrar en la circulación sistémica. En las enfermedades hepáticas crónicas, la actividad de los supresores T, que suprimen los linfocitos B, disminuye, lo que contribuye a un aumento en la producción de anticuerpos.

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Valor diagnóstico de la biopsia hepática

La biopsia por punción puede ser clave para establecer la etiología de la cirrosis hepática y determinar su actividad. Si existen contraindicaciones para la biopsia (por ejemplo, ascitis o trastornos de la coagulación), esta debe realizarse a través de la vena yugular. Para evaluar la progresión de la enfermedad, se recomienda realizar una biopsia dinámica.

Para obtener muestras suficientemente grandes de tejido hepático y evitar dañar otros órganos (especialmente la vesícula biliar) en caso de cirrosis hepática, está indicada una biopsia dirigida con una aguja afilada bajo control visual durante una ecografía o una TC.

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Tratamiento cirrosis hepática

En general, el tratamiento de la cirrosis hepática es sintomático y consiste en la eliminación de los agentes dañinos, la nutrición terapéutica (incluyendo vitaminas adicionales) y el tratamiento de las principales manifestaciones y complicaciones. Se debe evitar el alcohol y los fármacos hepatotóxicos. Se deben reducir las dosis de los fármacos metabolizados en el hígado.

Los pacientes con várices esofágicas y gástricas requieren un tratamiento adecuado para prevenir el sangrado. Un resultado positivo del tratamiento puede ralentizar posteriormente la progresión de la fibrosis hepática. El trasplante de hígado debe realizarse en pacientes con insuficiencia hepática terminal en los candidatos adecuados.

Algunas personas enfermas continúan abusando del alcohol. Los médicos deben estar preparados para el desarrollo del síndrome de abstinencia durante la hospitalización.

La cirrosis hepática compensada requiere una monitorización dinámica para la detección temprana de la insuficiencia hepática. El tratamiento de la cirrosis hepática solo es eficaz si se sigue una dieta equilibrada y se evita el consumo de alcohol.

Si el paciente no está exhausto, basta con tomar 1 g de proteína por kg de peso corporal. No se deben recetar metionina ni otros hepatoprotectores. Evitar la mantequilla y otras grasas, los huevos, el café y el chocolate carece de valor terapéutico.

En la cirrosis estable, no es necesario recomendar una ingesta adicional de aminoácidos de cadena ramificada. En la distrofia grave, es útil complementar la dieta habitual con la ingesta frecuente e imprevista de pequeñas porciones de alimentos. La nutrición enteral completa durante 3 semanas se acompaña de un aumento de la concentración de albúmina y una mejora del índice pronóstico determinado por el sistema de criterios Child.

En el desarrollo de insuficiencia hepatocelular, acompañada de edema y ascitis, se recomienda limitar la ingesta de sodio con los alimentos y prescribir diuréticos; si se presenta encefalopatía, es necesario limitar la ingesta de proteínas y prescribir lactulosa o lactitol.

La hipertensión portal puede requerir una terapia especial.

Medicamentos para la prevención de la fibrosis hepática

Uno de los objetivos del tratamiento de la cirrosis hepática es bloquear la síntesis de colágeno.

La secreción de procolágeno requiere la polimerización de los microtúbulos. Este proceso puede bloquearse con fármacos que alteran los complejos microtubulares, como la colchicina. Se ha demostrado que la colchicina, en dosis de 1 mg/día durante 5 días a la semana, aumenta la supervivencia. Sin embargo, en este estudio, los pacientes tratados con colchicina presentaron inicialmente niveles de albúmina sérica más altos que el grupo control; además, los pacientes mostraron menor cumplimiento terapéutico y muchos se perdieron durante el seguimiento a largo plazo. El estudio no es concluyente para recomendar el uso a largo plazo de colchicina en la cirrosis. No obstante, el fármaco es relativamente seguro, siendo la diarrea su único efecto secundario reportado.

Los corticosteroides, además de su acción antiinflamatoria, inhiben la propilhidroxilasa. Suprimen la síntesis de colágeno, pero también inhiben la procolagenasa. Se utilizan en la hepatitis crónica autoinmune.

Se han propuesto varios fármacos para el tratamiento de la fibrosis hepática, como el interferón γ y otros inhibidores de la propilhidroxilasa, como el HOE 077. No se han realizado estudios clínicos para evaluar su eficacia.

Se prevé la aparición de fármacos que activen las proteasas extracelulares y aseguren la descomposición del colágeno. En el futuro, podría desarrollarse el tratamiento más novedoso para la cirrosis hepática: la terapia génica, que permite bloquear directamente la síntesis de proteínas del tejido conectivo.

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Tratamiento quirúrgico de la cirrosis hepática

En la cirrosis hepática, cualquier cirugía conlleva un alto riesgo de complicaciones y muerte. La tasa de mortalidad operatoria en cirrosis sin hemorragia es del 30%, y el 30% de los pacientes supervivientes desarrollan complicaciones. En los grupos de pacientes A, B y C, según Child, la tasa de mortalidad operatoria es del 10%, 31% y 76%, respectivamente. El pronóstico es especialmente desfavorable tras intervenciones en las vías biliares, úlcera péptica y resección de colon. Entre los factores pronósticos desfavorables se incluyen los niveles bajos de albúmina sérica, las infecciones concomitantes y el aumento del tiempo de protrombina.

Si un paciente está programado para un trasplante de hígado, no debe someterse a una cirugía gastrointestinal superior, ya que esto dificulta el trasplante.

Se describen resecciones segmentarias exitosas de pequeños carcinomas hepatocelulares que se forman en el hígado durante la cirrosis.

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Guías clínicas para el manejo de la cirrosis hepática

El manejo de la cirrosis hepática implica diversos aspectos, y el plan de tratamiento debe adaptarse a cada paciente, considerando la gravedad de la cirrosis, sus causas y los factores asociados. A continuación, se presentan las pautas clínicas generales para el manejo de la cirrosis hepática:

1. Tratamiento de la enfermedad de base:

   • Si la cirrosis es causada por el alcohol, es importante dejar de beber alcohol.
   • Si la cirrosis es causada por hepatitis viral (hepatitis B o C), el tratamiento debe apuntar a suprimir el virus con medicamentos antivirales.
   • Otras causas de cirrosis, como la enfermedad del hígado graso o las enfermedades autoinmunes, también deben tratarse con métodos adecuados.

2. Nutrición adecuada:

   • A los pacientes con cirrosis se les recomienda seguir una dieta que alivie la carga del hígado. Esto incluye reducir el consumo de sal, grasas y azúcar.
   • Algunos pacientes pueden requerir dietas especiales, como dietas altas en proteínas, para satisfacer sus necesidades nutricionales.

3. Inspección y seguimiento:

   • Son necesarios controles regulares con un médico, gastroenterólogo o hepatólogo para controlar el estado del hígado y la eficacia del tratamiento.
   • Realizar pruebas de función hepática, incluidos análisis de sangre y niveles de enzimas hepáticas.

4. Prevención de complicaciones:

   • La cirrosis hepática puede causar diversas complicaciones, como hemorragia intraabdominal, ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal), plexo vascular hepático y otras. El tratamiento y la prevención de estas complicaciones pueden requerir farmacoterapia o procedimientos.

5. Evitar medicamentos y sustancias nocivas para el hígado:

   • Los pacientes con cirrosis deben evitar medicamentos y sustancias que puedan dañar el hígado.
   • El uso incontrolado de drogas, alcohol, nicotina y otras sustancias nocivas puede empeorar el estado del hígado.

6. Trasplante de hígado:

   • En casos de cirrosis grave que no responde al tratamiento conservador, podría requerirse un trasplante de hígado. Los pacientes deben ser evaluados y preparados para el trasplante.

7. Prevención de infecciones:

   • A los pacientes con cirrosis se les puede recomendar recibir vacunas contra la hepatitis A y B para prevenir más daño al hígado.

Es importante destacar que el manejo de la cirrosis hepática requiere un enfoque individualizado y debe realizarse bajo supervisión médica. Los pacientes con cirrosis hepática deben seguir todas las recomendaciones y consultar regularmente con un especialista para controlar eficazmente su afección.

Pronóstico

La cirrosis hepática suele tener un pronóstico impredecible. Depende de diversos factores, como la etiología, la gravedad del daño, la presencia de complicaciones, las enfermedades concomitantes, la condición corporal y la eficacia del tratamiento.

Los pacientes que continúan consumiendo alcohol, incluso en pequeñas cantidades, tienen un pronóstico muy desfavorable. La clasificación de Child-Turcotte-Pugh se utiliza para evaluar la gravedad de la enfermedad, el riesgo quirúrgico y el pronóstico general basándose en datos clínicos y de laboratorio.

En general, se cree que la cirrosis hepática es irreversible, pero las observaciones en pacientes con hemocromatosis y enfermedad de Wilson muestran que la fibrosis se puede revertir con el tratamiento, por lo que el concepto de irreversibilidad de la cirrosis hepática no ha sido probado.

La cirrosis hepática no siempre progresa; el tratamiento puede detener su evolución.

El desarrollo de los métodos de trasplante de hígado ha incrementado las exigencias de predecir la evolución de la cirrosis: para poder derivar a un paciente a cirugía de manera oportuna, es necesario conocer el pronóstico más preciso posible.

El sistema de criterios pronósticos de Child (grupos A, B y C) considera la presencia de ictericia, ascitis, encefalopatía, niveles de albúmina sérica y la calidad nutricional. Permite un pronóstico a corto plazo bastante preciso. En el sistema pronóstico de Child-Pugh modificado, en lugar de la calidad nutricional, se consideran los niveles de protrombina y la gravedad de los signos enumerados en puntos. Con base en el número total de puntos, los pacientes se asignan a uno de los grupos: A, B o C. Sin embargo, los datos publicados son ambiguos, ya que la evaluación de los signos en puntos es arbitraria.

El índice pronóstico se calcula con base en el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Un pronóstico desfavorable se manifiesta por un aumento del tiempo de protrombina, ascitis significativa, hemorragia gastrointestinal, edad avanzada, consumo diario elevado de alcohol, niveles elevados de bilirrubina y fosfatasa alcalina, niveles bajos de albúmina y mala nutrición.

En un amplio estudio realizado en el sur de Italia, la incidencia de descompensación en pacientes con cirrosis hepática fue del 10 % anual. La primera manifestación de la descompensación fue generalmente ascitis. En la cirrosis descompensada, la tasa de supervivencia a 6 años fue del 21 %. Los signos significativos de mayor riesgo de muerte fueron la edad avanzada, el sexo masculino, la encefalopatía, la hemorragia, las varices esofágicas, el aumento del tiempo de protrombina, la presencia de HBsAg y, por supuesto, el carcinoma hepatocelular.

Tras el primer episodio de peritonitis bacteriana espontánea, la tasa de supervivencia a un año en pacientes con cirrosis hepática es del 30-45 %. Las pruebas de función hepática no suelen aportar información pronóstica adicional en comparación con el sistema de criterios Child, aunque la prueba del aliento con aminopirina ha demostrado ser útil en pacientes con cirrosis hepática alcohólica pertenecientes a los grupos pronósticos Child A y B.

Valor pronóstico de los factores individuales:

1. Etiología de la cirrosis. En la cirrosis alcohólica, la abstinencia completa de alcohol ofrece un mejor pronóstico que en la cirrosis criptogénica.
2. Si la causa de la descompensación es un sangrado, una infección o el consumo de alcohol, el pronóstico es mejor que en la descompensación espontánea porque se puede eliminar la acción del factor provocador.
3. Eficacia del tratamiento. Si no se observa mejoría en el plazo de un mes tras la hospitalización, el pronóstico es desfavorable.
4. La ictericia, especialmente la persistente, es un signo pronóstico desfavorable.
5. Complicaciones neurológicas. La importancia de estas complicaciones depende de la naturaleza de su aparición. Así, los trastornos neurológicos que se desarrollan en el contexto de una insuficiencia hepatocelular progresiva presentan un mal pronóstico, mientras que los trastornos de desarrollo lento asociados a una derivación portosistémica se corrigen fácilmente limitando la ingesta de proteínas.
6. La ascitis empeora el pronóstico, especialmente si su tratamiento requiere altas dosis de diuréticos.
7. Tamaño del hígado: Cuanto más grande sea el hígado, mejor será el pronóstico, ya que se conservan más células funcionales.
8. Sangrado por varices esofágicas. Además de evaluar la función hepatocítica, es necesario determinar la gravedad de la hipertensión portal. Si la función hepatocítica está preservada, el paciente tolerará el sangrado satisfactoriamente; si la función está alterada, puede desarrollarse un coma hepático con desenlace fatal.
9. Parámetros bioquímicos. Si el nivel de albúmina sérica es inferior a 2,5 g%, el pronóstico es desfavorable. La hiponatremia inferior a 120 mmol/l, si no se asocia a la administración de diuréticos, también indica un mal pronóstico. La actividad de las transaminasas y los niveles de globulinas séricas no tienen valor pronóstico.
10. La hipoprotrombinemia persistente, acompañada de formación espontánea de hematomas y moretones, es un signo de mal pronóstico.
11. La hipotensión arterial persistente (presión arterial sistólica por debajo de 100 mmHg) es un signo de mal pronóstico.
12. Cambios histológicos en el hígado. La biopsia permite evaluar la gravedad de la necrosis y la infiltración inflamatoria. En caso de infiltración de hígado graso, el tratamiento suele ser eficaz.

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